Komerční prezentace
Registrace uživatele

Přihlašte se k odběru informací, novinek, získejte přístup do diskuzního fóra.

Vesmír č. 10
Vesmír č. 10
Toto číslo vychází
2. 10. 2017
Novinky
Zdarma jedno celé číslo Vesmíru v pdf.
• Říjnové číslo Vesmíru
reklama

Transplantace stolice a infekce Clostridium difficile

Publikováno: Vesmír 93, 622, 2014/11
Obor: Medicína

Toto slovní spojení není popisem hesla ze slovníku vulgárních výrazů, ale je seriózní léčebnou metodou těžkého infekčního zánětu tlustého střeva zvaného klostridiová kolitida. Toto vážné infekční onemocnění, způsobené mikroorganismem Clostridium difficile, se v poslední době vyskytuje stále častěji jako komplikace léčby širokospektrými antibiotiky.

Těžký zánět tlustého střeva s postižením sliznice, které se podobalo pablánám vyskytujícím se v hrdle při záškrtu, byl popsán již v roce 1893, ale častěji se tzv. pseudomembranózní kolitida začala vyskytovat od konce čtyřicátých let minulého století – tedy od doby, kdy se v praxi rozšířila léčba antibiotiky. Za původce byl zpočátku považován Staphylococcus aureus, jehož přemnožení a následnou produkci toxinů ve střevě měl umožnit rozvrat fyziologické střevní flóry následkem léčby antibiotiky. Skutečný původce těžkých forem postantibiotické kolitidy byl však zjištěn až v druhé polovině sedmdesátých let minulého století a byl jím již zmíněný mikroorganismus C. difficile. Příčinou obtížného odhalování jeho role ve vzniku onemocnění byly problémy s kultivací tohoto anaerobního mikroba, což se odráží i v druhovém pojmenování, neboť difficilis znamená latinsky nesnadný (do příbuzenstva tohoto mikroba patří další patogenní klostridia, např. původce tetanu Clostridium tetani, původce botulismu Clostridium botulinum či Clostridium perfringens, jež je většinou původcem sněti plynaté). C. difficile patří k běžným komenzálům vyskytujícím se přibližně u 5 % zdravé populace, u hospitalizovaných pacientů je však nalézán až ve 20 %. Obvykle jde o endogenní infekci, onemocnění se ale snadno přenáší i velmi odolnými sporami, které nakažený vylučuje ve stolici. Výskyt klostridiové kolitidy je ve vyspělých zemích od počátku tohoto tisíciletí na trvalém vzestupu, odhaduje se například, že v USA na toto onemocnění umírá ročně kolem 15 000 osob. O počtech nemocných v České republice zatím nejsou přesné informace, dílem kvůli nedostatečné diagnostice, dílem pro značnou podhlášenost onemocnění. V roce 2013 bylo v ČR evidováno přes 3000 případů, přičemž za posledních pět let se zvýšil počet případů desetinásobně. Nejohroženější skupinou jsou pacienti nad 80 let, u kterých se onemocnění vyskytuje asi 15krát častěji než v běžné populaci.

Jedním z důvodů současného prudkého nárůstu počtu onemocnění je šíření tzv. hypervirulentních kmenů C. difficile, které v porovnání s historickými kmeny produkují až 20krát více toxinů, jsou odolnější k běžně užívaným antibiotikům a snadněji a ve větším množství tvoří spory, prostřednictvím kterých se rychle šíří zvláště v lůžkových zařízeních.

Dojde-li k rozvratu mikroflóry tlustého střeva (viz rámeček), nejčastěji léčbou širokospektrými antibiotiky (zvl. cefalosporiny 2. a 3. generace, potencované aminopeniciliny, fluorochinolony či linkosamidy), mohou klostridia, která jsou na tato antibiotika rezistentní, začít masivně proliferovat a produkovat minimálně dva toxiny, které jsou zodpovědné za vlastní rozvoj onemocnění. Toxin A (enterotoxin) poškozuje specificky buňky střevní sliznice a účinnější toxin B (cytotoxin) poškozuje buňky neselektivně. Některé kmeny tvoří i třetí, tzv. binární toxin, jehož význam v patogenezi onemocnění zatím není zcela objasněný, ale pokud ho bakterie produkuje, je postižený pacient vystaven vyššímu riziku komplikací a úmrtí. Následkem působení toxinů dochází k poškození jak epitelu, tak i hlubších vrstev střevní stěny s rozvojem vředů pokrytých pablánami. Vlivem toxinu B na svalové a nervové buňky ve střevní stěně dochází i k poruchám peristaltiky (pohybu střev) až k rozvoji ileosního stavu (zástava peristaltiky). Stagnace střevního obsahu zlepšuje podmínky pro množení klostridií, a tím vede k dalšímu zhoršování zdravotního stavu.

Postantibiotická kolitida může probíhat mírně, pouze s lehkými průjmy, které pacienta ani nemusejí přivést k lékaři a poměrně rychle odeznějí. Tyto lehké formy způsobují i některé jiné mikroorganismy (např. kvasinky) a C. difficile je nacházeno jen u menšiny případů. Závažnější formy onemocnění spojené s těžkými průjmy, významnou poruchou vodního a minerálového hospodářství a smrtností pohybující se kolem 15 % jsou prakticky vždy způsobeny C. difficile. Nejtěžší, akutně život ohrožující formou klostridiové kolitidy je pak tzv. toxické megakolon, kdy následkem zástavy peristaltiky dochází k enormní dilataci střeva spojené s rychlým rozvojem šokového stavu. Léčba této formy onemocnění je velmi obtížná a v některých případech je nutné pokusit se pro záchranu pacienta chirurgicky odstranit postižené části střeva. Není proto divu, že smrtnost toxického megakolon přesahuje 50 %. Dalšími predispozičními faktory, které usnadňují rozvoj onemocnění, jsou vedle antibiotické terapie a vysokého věku také dlouhodobý pobyt na lůžku spojený s imobilizací, pooperační stavy, podávání léků tlumících střevní peristaltiku a přítomnost dalších závažných chorob, jako jsou např. maligní nádory.

Klostridiová kolitida se v praxi diagnostikuje prokázáním přítomnosti klostridiových toxinů ve stolici, přičemž kultivace je možná, ale vzhledem k růstové náročnosti klostridií není snadná a trvá poměrně dlouhou dobu.

Léčba klostridiové kolitidy spočívá ve vysazení či alespoň úpravě antibiotické terapie, která způsobila rozvrat střevní mikroflóry, a eradikaci clostridií cíleným nasazením antibiotik – donedávna buď metronidazolu, nebo vankomycinu. V těžších případech je kromě úpravy dosavadní antibiotické terapie obvykle nutná i další komplexní intenzivní léčba (parenterální rehydratace a výživa). Cílená terapie protiklostridiovými antibiotiky obvykle vede k ústupu projevů kolitidy, ale nejméně u čtvrtiny pacientů dochází k relapsům onemocnění, často i opakovaným. Důvodů je více – obvykle zůstávají neměnné základní predispoziční faktory, např. těžký celkový stav a imobilita. Dalším důvodem je skutečnost, že metronidazol a vankomycin jsou sice vysoce účinné na patogenní C. difficile, jsou však zároveň také poměrně širokospektrými antibiotiky, a proto nepříznivě působí i na řadu „přátelských“ druhů bakterií, což významně znesnadňuje obnovu fyziologické střevní mikroflóry. Vzhledem k velké odolnosti spor C. difficile existuje také značné riziko reinfekce.

Recidivy klostridiové kolitidy tak dále zhoršují celkový stav pacienta, snižují šanci na uzdravení a jsou mnohdy příčinou smrtelného zakončení nemoci. Situaci sice v poslední době poněkud zlepšilo zavedení nového antibiotika fidaxomicinu, který působí především na klostridia a není účinný na rod Bacteroides, je ovšem velmi drahý a ani po něm nelze možnost recidiv vyloučit. Potlačením či eradikací C. difficile je totiž vyřešena jen jedna část problému, druhou je co nejrychlejší obnova fyziologické střevní mikroflóry v celé její rozmanitosti, aby klostridia znovu nedostala příležitost. Je proto logické, že se záhy začalo zkoušet umělé osídlení střevní sliznice vhodnými druhy bakterií. Velké naděje se vkládaly do probiotik – léků obsahujících vybrané živé mikroorganismy – viz rámeček níže. Podávání probiotik u klostridiové kolitidy však obvykle nemá žádný příznivý efekt, a proto nejsou v současné době tyto přípravky k léčbě klostridiové kolitidy doporučovány. Je třeba si uvědomit, že probiotika dodávají obvykle jen několik málo druhů bakterií a navíc v počtech řádově výrazně nižších, než se střevní bakterie za přirozených podmínek běžně vyskytují. Uvažuje se také o tom, že bakterie používané v probioticích mohou během kultivace ex vivo ztratit některé vlastnosti nutné k úspěšnému uplatnění in vivo. Přesto jedno velmi účinné probiotikum máme. Je ho skoro neomezené množství, prakticky nic nestojí a skoro každý ho rád poskytne – je to stolice.

Využití lidské nebo zvířecí stolice v léčitelství lidí i zvířat není ničím novým, je to součást nejrůznějších receptů už od starověku, především v oblasti tzv. černé magie. V moderní době byla aplikace stolice použita s dobrým výsledkem již koncem padesátých let u několika kriticky nemocných pacientů s pseudomembranózní kolitidou. Zájem o tento léčebný postup však významně vzrostl především v poslední dekádě kvůli výraznému zmnožení výskytu klostridiové kolitidy.

A jak se transplantace stolice (používá se též termín bakteriální fekoterapie) provádí prakticky? Nejprve je třeba najít vhodného dárce. Není to samozřejmě tak náročné jako výběr dárce orgánů, ale musí jít o osobu zdravou, která netrpí zácpou či idiopatickým střevním zánětlivým onemocněním (Crohnova nemoc a ulcerózní kolitida), neužívala v posledních třech měsících antibiotickou léčbu a v posledních pěti dnech před odběrem nejedla stravu, na kterou je příjemce alergický. U dárce musí být také vyloučena přítomnost infekčních onemocnění přenosných krví (infekční hepatitidy, HIV a syfilis) a střevních patogenů (salmonely, shigely, kampylobakter, giardie aj). Genetická příbuznost mezi dárcem a příjemcem není podmínkou, u dárců z blízkého okolí pacienta však je třeba vyloučit, že sami nejsou asymptomatičtí nosiči infekce C. difficile. Dárce obdrží sterilní nádobku, večer před odběrem stolice užije dávku projímadla a ráno v den transplantace dodá vzorek stolice o hmotnosti alespoň 50 g. Ideální je čerstvá stolice, i když v některých studiích byla úspěšně aplikována i stolice zmrazená. Vzorek stolice je rozmíchán ve fyziologickém roztoku do objemu přibližně 500 ml, až připomíná barvou a konzistencí mléčný nápoj s přídavkem sladového výtažku. Připravený roztok je následně podán pacientovi. Aplikace je možná dvojí cestou – nosní sondou do tenkého střeva, aby mikroorganismy nebyly vystaveny účinku kyselého obsahu žaludku, v současné době se však dává přednost aplikaci konečníkem ve formě vysokého klyzmatu nebo lépe kolonoskopicky tak, aby se roztok dostal v tlustém střevě co nejvýše, ideálně až do oblasti přechodu střeva tenkého a tlustého. Pacient musí mít před výkonem řádně vyprázdněné tlusté střevo a minimálně tři dny nesmí užívat antibiotika.

Transplantace stolice je indikována u pacientů, u kterých došlo přes cílenou protiklostridiovou antibiotickou léčbu k více než třem recidivám onemocnění bez nutnosti hospitalizace nebo k alespoň dvěma epizodám, které si vyžádaly hospitalizaci.

Úspěšnost léčby transplantací stolice se v různých souborech pohybuje kolem 90 %, což výrazně převyšuje výsledky antibiotické léčby, která je úspěšná jen asi ve 30–50 %. Významné jsou také aspekty ekonomické. Výše bylo sice řečeno, že stolice je laciná, ovšem zcela zdarma není ani tato transplantace – do nákladů je třeba započítat testování dárce i vlastní aplikaci. Avšak ve srovnání s tím, kolik stojí standardní léčba recidivy klostridiové kolitidy, jsou celkové náklady zanedbatelné.

Kromě použití v terapii těžkých infekcí C. difficile probíhají v současné době četné klinické studie hodnotící efekt transplantace stolice v léčbě některých dalších onemocnění trávicího traktu, především ulcerózní kolitidy. Není proto vyloučeno, že se dočkáme ještě dalšího rozšíření této metody, jejíž běžně používaný název může u neinformovaných vzbuzovat úsměv, pochybnosti či dokonce pohoršení.

Symbiotické mikroorganismy obývají prakticky všechny povrchy

organismu, ale nejvíce se vyskytují v tlustém střevě. Odhaduje se, že zde žije minimálně několik set druhů a počet jejich buněk dokonce o řád převyšuje celkový počet buněk našeho těla. Jejich význam pro správné fungování organismu je tak veliký – mj. hrají tak významnou roli v energetickém metabolismu či v rozvoji a řízení funkcí imunitního systému, že jsou souhrnně označovány za samostatný orgán – tzv. mikrobiom.

Odhalování jednotlivých druhů mikroorganismů žijících v tomto společenství a poznávání komplexity jejich interakcí postupovalo v minulosti velmi pomalu. Nejpopulárnější je zřejmě gramnegativní střevní tyčka Escherichia coli, ale významnější jsou striktně anaerobní druhy rodů Bacteroides, Bifidobacterium, Ruminococcus, Prevotella, Eubacterium, Peptostreptococcus a Peptococcus. Především tyto bakterie produkcí svých metabolitů inhibují růst patogenních mikrobů a zajišťují tzv. kolonizační rezistenci. Kromě bakterií jsou přirozenou součástí mikroflóry tlustého střeva také archea, zvl. rodu Methanobrevibacter, a některé kvasinky rodů Saccharomyces či Candida. Většinu druhů bakterií z tlustého střeva představují ovšem nesnadno kultivovatelné anaerobní mikroorganismy a řadu druhů zde žijících neumíme kultivovat dodnes. Nebylo je proto možné studovat pomocí klasických mikrobiologických technik spočívajících v kultivaci ex vivo a pokrok přineslo až zavedení molekulárních metod (zvláště polymerázové řetězové reakce) i nových analytických technik a také vysoký výkon moderních počítačů.

Individuálně existují ve složení střevní mikroflóry značné rozdíly, které jsou podmíněny řadou faktorů, jako je věk, dieta, fyzická aktivita aj. Přesto však lze podle zastoupení jednotlivých složek bakteriálního ekosystému rozlišit minimálně tři enterotypy – u typu 1 převládají příslušníci rodu Bacteroides, u typu 2 rodu Ruminococcus a typ 3 je charakterizován výskytem bakterií rodu Prevotella.

Nejvýznamnějšími projekty výzkumu lidského mikrobiomu jsou v současné době evropský MetaHIT (Metagenomics of the human intestinal tract) a v USA Human microbiome project, které se snaží zmapovat mikrobiální společenství lidského těla a objasnit jejich význam jak ve zdraví, tak i v nemoci.

Probiotika

jsou přípravky obsahující živé „užitečné“ mikroorganismy, zvláště bakterie rodů Lactobacillus a Bifidobacterium a kvasinky Saccharomyces boulardii.

První, kdo upozornil na význam regulace střevního mikrobiomu pro zdraví člověka, byl ruský imunolog Ilja Mečnikov, který se domníval, že stárnutí je způsobeno autointoxikací následkem činnosti hnilobných bakterií v tlustém střevě. Jako prostředek proti stárnutí proto doporučoval podporovat ve střevech mléčné kvašení, což mělo být dosaženo pojídáním jogurtu. Podle Mečnikova byla právě v tom příčina dlouhověkosti, kterou pozoroval u bulharských venkovanů. Sám se tímto příkladem začal řídit, což se údajně příznivě projevilo na jeho zdravotním stavu.

Probiotika jsou v současné době široce užívána buď jako potravinové doplňky, nebo jako léčebné přípravky, obvykle dostupné bez receptu. Kromě terapie lehčích forem postantibiotické kolitidy jsou probiotika často doporučována jako podpůrné prostředky v léčbě řady nemocí, jako jsou např. alergie, chronické zánětlivé stavy, poruchy obranyschopnosti, různé poruchy trávení a řada dalších onemocnění. S výjimkou lehčích případů postantibiotické kolitidy bez účasti C. difficile však ve většině těchto indikací chybí jednoznačné důkazy o pozitivním efektu podávání probiotik. Možným vysvětlením by mohla být skutečnost, že vliv těchto přípravků obsahujících jen velmi omezené množství druhů i kvant mikrobů je v poměru ke komplexitě a obrovským počtům bakterií tvořících přirozený střevní mikrobiom pravděpodobně zanedbatelný.

Probiotika nelze zaměňovat s jinými, rovněž často užívanými přípravky, které se nazývají prebiotika. Mezi těmito dvěma typy přípravků je totiž významný rozdíl. Prebiotika neobsahují žádné živé mikroorganismy, ale mají vysoký obsah nestravitelné vlákniny, jako je např. ve vodě rozpustný inulin či nerozpustná celulóza a řada dalších. Tyto látky mají mimo jiné příznivě podporovat aktivitu střevní mikroflóry, a tím přispívat ke zlepšení zdravotního stavu.

Soubory

článek ve formátu pdf: V201411_622-625.pdf (830 kB)

Diskuse

Počet příspěvků: 1