Komerční prezentace
Registrace uživatele

Přihlašte se k odběru informací, novinek, získejte přístup do diskuzního fóra.

Vesmír č. 10
Vesmír č. 10
Toto číslo vychází
2. 10. 2017
Novinky
Zdarma jedno celé číslo Vesmíru v pdf.
• Říjnové číslo Vesmíru
reklama

Toxický účinek metanolu na lidský organismus

Předloni (2012) čelila Česká republika bezprecedentní vlně otrav způsobených přítomností nadměrného množství metanolu v alkoholických nápojích (v destilátech). Bohužel ani takto rozsáhlé série otrav nejsou ve světě ničím výjimečným (tab. I). Na druhou stranu musíme připustit, že většina takto závažných problémů se vyskytuje v rozvojových zemích, kde je obecně dohled na kvalitu potravin a nápojů značně podceněn.

Publikováno: Vesmír 93, 80, 2014/2

V Evropě nebývá naštěstí časté, že by vlivem nekvalitních potravin nebo nápojů docházelo k akutním intoxikacím, které mají za následek těžké, život ohrožující stavy. Nejčastějším následkem intoxikací způsobených jídlem a pitím jsou zažívací potíže spojené s průjmem či zvracením. Otravy asociované s konzumací stravy můžeme zjednodušeně rozdělit na nemoci způsobené infekčními agens (viry, bakterie nebo plísně). Zde je typickým příkladem bakterie Salmonella. Druhou skupinu tvoří otravy způsobené přítomností toxinů. Typickým toxinem je třeba amanitin přítomný v muchomůrce zelené. Dalším příkladem toxinu ve stravě je i metanol. Otravy mohou také způsobit toxiny produkované bakteriemi a plísněmi (např. v nevhodně skladovaných potravinách); zdravotní problémy pak nepůsobí přímo přemnožené mikroorganismy, ale jimi produkované toxiny. Jako příklad můžeme uvést otravu botulotoxinem, který produkuje bakterie Clostridium botulinum, nebo aflatoxinem z plísně Aspergillus flavus. V této souvislosti můžeme pohlížet i na etanol (hlavní složku alkoholických nápojů) jako na toxický produkt metabolismu některých kvasinek, např. Saccharomyces cerevisiae. Tento proces je dále popisován podrobněji.

Nejdříve je však nutné se zamyslet, proč vlastně mikroorganismy, houby, plísně a rostliny produkují tolik různorodých látek, které jsou často pro jiné organismy včetně člověka toxické. Odpověď je překvapivá, ale zcela logická. Tyto živé organismy se, na rozdíl od živočichů, nemohou bránit útokům na svou existenci útěkem a jedinou jejich obranou je tedy útok – a to přímo útok chemický. V tomto kontextu se tedy není možné dívat na přírodu jako na idylické místo, ale naopak jako na bojovou zónu, kde zuří neúprosná „chemická válka“. Díky produkci toxinů se mikroorganismy, houby, plísně a rostliny brání tomu, aby byly konzumovány jinými organismy. Princip spočívá v tom, že toxin není nebezpečný pro organismus, který ho tvoří, ale je škodlivý pro takový organismus, které by původní organismus atakoval (typicky se takto brání některé rostliny před konzumací hmyzem). Lidstvo se během svého vývoje naučilo rozpoznávat nebezpečné druhy organismů ve svém okolí a dokonce začalo některé tyto látky využívat ve svůj prospěch. Typickým příkladem je penicilin, který produkuje plíseň Penicillium chrysogenum na obranu před bakteriemi a díky Alexanderu Flemingovi, který tuto skutečnost v roce 1928 objevil, jsme získali mocnou zbraň proti bakteriálním původcům řady nemocí. Dalším příkladem toxické látky, kterou jsme použili ve svůj prospěch, je etanol produkovaný některými kvasinkami při procesu fermentace. Etanol, který je v tomto případě jedním z finálních produktů metabolismu kvasinky, je zároveň i její zbraní proti případným konkurentům, kteří by se na její potravě (např. zkvašovaném ovoci) chtěli také přiživit.

Samozřejmě výše popsaný chemický útok namířený proti konzumentům (především živočichům) nezůstal z jejich strany bez odezvy. Během evoluce si živočichové vyvinuli enzymový aparát s cílem bránit se možným toxinům z prostředí a eliminovat jejich nežádoucí důsledky. Snahou této adaptace je dosáhnout pomocí živočišných enzymů přeměny dané cizorodé látky (toxinu) na látku pro organismus méně škodlivou, která se snadno vyloučí z těla a více hostitele nezatěžuje. Tato přeměna však přirozeně nemůže být specifická, protože organismus dopředu neví, s jakým konkrétním toxinem přijde do kontaktu. Většina organismů dnes disponuje širokou paletou detoxikačních enzymů, z nichž každý je schopen s větší či menší efektivitou přeměňovat celou škálu různých látek, takže toxin je díky přeměně obvykle úspěšně vyloučen z těla a jeho toxický efekt je utlumen.

Vědní obor zkoumající přeměnu různých cizorodých látek (včetně toxinů), které nejsou v daném organismu tvořeny a ani nejsou součástí jeho výživy, se nazývá xenobiochemie. Tento vědní obor má v České republice dlouhou tradici založenou v padesátých letech minulého století Z. Šípalem a následovanou dalšími významnými vědci (např. Marií Stiborovou z katedry biochemie PřF UK). Také práce českých biochemiků přispěla k poznání, že velká většina toxinů, které se do lidského organismu mohou dostat z potravy nebo skrze další složky životního prostředí (voda a vzduch), nezpůsobí závažnou akutní otravu. Na druhou stranu se však také vyskytují látky, které jsou samy o sobě toxické jen málo, jejichž toxicita však vzroste během jejich přeměny enzymovým aparátem dotčeného organismu. Naštěstí jen zřídka dochází k tomu, že se některý toxin v důsledku metabolické přeměny takto aktivuje, aby se projevila jeho ničivá síla v plné míře až po zásahu dotčeného organismu (jak tomu je také v případě metanolu).

Někdy jsou následky aktivace toxinu ještě zákeřnější a mohou iniciovat vznik zhoubného bujení a následně vypuknutí nádorového onemocnění (rakoviny). Důsledky této nemoci se neprojevují ihned, ale často až za desítky let. Závažnost tohoto zjištění dokládá i skutečnost, že jeden z výše zmíněných toxinů, aflatoxin, je nejsilnějším dosud poznaným karcinogenem vůbec.

Vraťme se však k etanolu, metanolu a alkoholickým nápojům. Na tomto místě je třeba připomenout, že malé množství metanolu se přirozeně vyskytuje ve většině alkoholických nápojů a nerozlučně tak doprovází majoritní etanol. Dokonce se tomuto malému množství metanolu připisují některé unikátní chuťové vlastnosti. Je však třeba si uvědomit, že procesy, kterými je etanol v alkoholickém nápoji tvořen, jsou diametrálně rozdílné od procesů tvorby metanolu. Etanol je totiž produkován kvašením. Tento proces si můžeme ve zjednodušení představit tak, že sladké ovoce bohaté na monosacharidy (především glukosu) je rozemleto a tento produkt je zkvašen speciálními druhy kvasinek (např. Saccharomyces cerevisiae). Specialita těchto mikroorganismů spočívá v tom, že využijí glukosu jako zdroj energie pro své přežití a odpadním produktem jejich snažení je právě etanol. Takový proces se nazývá fermentace. Nicméně i pro tyto organismy je příliš vysoká koncentrace etanolu toxická, proto přirozeným řízeným kvasným procesem mohou vzniknout alkoholické nápoje s obsahem maximálně 16,5 objemových procent etanolu.

Naproti tomu metanol nevzniká zkvašováním, ale hydrolýzou methylesterů pektinu, polysacharidu hojně lokalizovaného převážně ve slupkách ovoce. Jakmile je takové ovoce rozemleto za účelem usnadnění kvasného procesu, jsou z něj uvolněné pektiny náchylnější hydrolýze nebo se dokonce dostanou do kontaktu s enzymy, které proces hydrolýzy ještě urychlí. Naštěstí takto vzniklé množství metanolu je vždy desetkrát až stokrát nižší než množství etanolu vzniklého kvašením (např. evropské normy pro alkoholické nápoje dovolují minimálně 67× méně metanolu oproti etanolu, pokud se jedná o pálenky z matolin, 83× v případě slivovice a 100× u jakéhokoli jiného destilátu). Skutečnost, jak je možné, že se smrtící síla metanolu neprojevuje v přítomnosti nadbytku etanolu, si objasníme, až se podrobněji podíváme na osud obou látek v lidském organismu.

Nebezpečné, život ohrožující množství metanolu, kdy není dodržen poměr metanolu a etanolu 1 : 10 nebo nižší, se do alkoholických nápojů může dostat principiálně dvěma způsoby. Zaprvé je to u destilátů připravovaných mícháním lihu s přísadami, kde může být část etanolu zaměněna za metanol s cílem „ušetřit“ prostředky za spotřební daň, protože metanol na rozdíl od etanolu není zdaněn speciální daní. Druhý mechanismus výskytu nadlimitního množství metanolu v destilátech spočívá v technologické chybě procesu destilace, při které se neodstraní na metanol extrémně bohatá první frakce destilace.

Nyní si položme otázku, proč je toxicita metanolu pro lidský organismus tak rozdílná od toxicity etanolu, když se tyto chemické látky liší ve své struktuře jen minimálně. Obě látky spadají do skupiny primárních alifatických alkoholů. Metanol je jednouhlíkatý alkohol, zatímco etanol obsahuje ve své struktuře uhlíky dva (obr. 1). Další důležitá skutečnost, která hraje roli ve vysvětlení rozdílné toxicity obou alkoholů, spočívá v tom, že etanolu je lidský organismus vystaven „od nepaměti“. Neřízenou fermentací (prostým zkvašením) může být sladké ovoce obohaceno až o 4 % etanolu. Již v pravěku lidé zjistili, že jim takto upravené sladké plody chutnají, a dokonce že konzumace takového pokrmu poskytuje příjemné a zajímavé psychotropní účinky. Lidský organismus tedy byl pod evolučním tlakem nucen na tuto zátěž etanolu reagovat a vyvinout mechanismy pro jeho snadnější odbourání a vyloučení z těla. Etanol je totiž pro organismus také toxický (i když daleko méně než metanol), jeho letální dávka pro zdravého dospělého muže je asi 1000 ml. Pro srovnání, letální dávka metanolu je zhruba 80 ml.

Etanol se po konzumaci v lidském těle téměř kompletně přeměňuje (tj. metabolizuje) a jen nepatrná část etanolu je beze změny vydechována plícemi nebo se vyloučí potem a močí. Adaptační mechanismus pro odbourání etanolu je zprostředkován dvěma enzymy, konkrétně alkoholdehydrogenázou (obr. 2) a aldehyddehydrogenázou. Etanol se nejprve oxiduje prvním enzymem, alkoholdehydrogenázou, na acetaldehyd (obr. 1). Tento aldehyd je více než desetkrát toxičtější než etanol a je zodpovědný za všechny symptomy, které lidově nazýváme „kocovinou“ (tj. bolest hlavy, zažívací problémy, zvracení atd.). Naštěstí se acetaldehyd poměrně rychle dále přeměňuje na kyselinu octovou prostřednictvím druhého enzymu aldehyddehydrogenázy. Kyselina octová se pak může zapojit do klasického buněčného metabolismu přes acetylkoenzym. Finálním produktem přeměny etanolu je pak oxid uhličitý, voda a energie. V důsledku napojení přeměny etanolu na energetický metabolismus buňky jsou alkoholické nápoje mimořádně energeticky bohaté a opakovaná nadměrná konzumace etanolu se odrazí v přibývání na váze a tvorbě tukové tkáně.

Připomeňme si, že etanol je dvouuhlíkatý alkohol a všechny produkty, na které se etanol v lidském těle přemění, také obsahují dva uhlíky (acetaldehyd, kyselina octová, resp. acetylkoenzym A). Tento fakt je klíčový pro relativně nízkou toxicitu etanolu, protože celý buněčný metabolismus snadno zpracovává právě dvouuhlíkaté meziprodukty. Proto jsou acetaldehyd i kyselina octová ihned po svém vzniku dále využity, zapojeny do centrálních metabolických drah a nikde v těle se nehromadí. Tělo naopak etanol využije jako zdroj energie.

Jak je to s přeměnou metanolu v lidském organismu? Protože oba alkoholy jsou si strukturně velmi podobné, enzymový aparát evolucí vytvořený pro vypořádání se s etanolem je schopen přeměňovat i metanol. Naštěstí je ale přeměna metanolu více než desetkrát méně efektivní v porovnání s přeměnou etanolu (obr. 1). To je dáno pravděpodobně tím, že s etanolem (či s jinými víceuhlíkatými alkoholy) se lidský organismus setkává daleko déle, častěji a ve vyšších dávkách a náš enzymový aparát je na něj evolučně mnohem lépe přizpůsoben. Pokud tedy v alkoholickém nápoji bude desetkrát více etanolu než metanolu, enzymový aparát bude přeměňovat etanol, ke kterému má blíže, a metanol bude ponechán beze změny jeho struktury a jako takový bude postupně vyloučen plícemi, kůží nebo močí bez projevu toxických vlastností.

Ale pozor! Pokud se do lidského organismu dostane velká dávka metanolu, který není doprovázen dostatečně vysokou dávkou etanolu, dojde k následujícímu jevu. Alkoholdehydrogenáza by sice raději oxidovala etanol, ale protože ho není dostatek, „vezme zavděk“ nabídkou i strukturně podobného metanolu. Také tento alkohol oxiduje za vzniku aldehydu, ale protože metanol je jednouhlíkatý alkohol, také jeho produkt přeměny bude obsahovat jen jeden uhlík (obr. 1). Vznikne tak formaldehyd a tento meziprodukt je dále přeměněn aldehyddehydrogenázou na jeden uhlík obsahující kyselinu mravenčí. A v tomto okamžiku je osud intoxikovaného pacienta zpečetěn.

Kyselina mravenčí na rozdíl od kyseliny octové, obsahující dva uhlíky, se žádným způsobem nemůže zapojit do centrálního buněčného metabolismu. Proto se v organismu hromadí, a protože je to kyselina, způsobí akutní, život ohrožující překyselení organismu, tzv. acidózu. Důsledkem tohoto stavu je selhání centrální nervové soustavy, vnitřních orgánů a také zraku. Jakmile se již acidóza vyvine, je naděje na záchranu velmi malá. Pokud je však terapie zahájena včas (do 8 hodin po požití metanolu), je naděje na záchranu života bez trvalých následků podstatně větší.

Princip terapie akutní intoxikace metanolu je založen na skutečnosti, že alkoholdehydrogenáza přeměňující metanol, a tedy de facto způsobující kumulaci silně toxických jednouhlíkatých metabolitů, daleko raději přeměňuje jiné substráty než metanol. Této skutečnosti je využíváno a v rámci terapie tomuto enzymu „servírujeme“ vhodnější látku, která tvoří při přeměně méně toxické produkty. Jinými slovy tento enzym zaměstnáme reakcemi, které katalyzuje snadněji (oxidace méně nebezpečného etanolu), a na oxidaci metanolu se vůbec nedostane. Mezitím, co je alkoholdehydrogenáza takto„zabavena“, metanol se z těla vyloučí nepřeměněný a k akumulaci jeho nebezpečných metabolitů nedochází.

Nejčastější terapie proto tedy logicky využívá etanol. Žádný léčebný přípravek primárně určený k terapii akutní otravy metanolem se u nás nevyrábí, ale možností volby je sterilizace 40% nebo 50% etanolu magistraliter a příprava 10% sterilního roztoku v 5% glukóze. Tento roztok se poté podává infuzí do žíly, což vyžaduje sledování pacienta na jednotce intenzivní péče (hrozí útlum dechu a centrální nervové soustavy, hypoglykémie, poškození jater atd.). Koncentrace etanolu se udržuje v rozmezí 1 až 2 promile (‰, g/l) etanolu v krvi po dobu minimálně tří dnů. Nepříjemným vedlejším produktem této terapie je, že pacient je v podnapilém stavu se všemi důsledky (nevolnost, zvracení, agresivní chování atd.).

Kromě vysokých dávek etanolu je možno použít k terapii otravy metanolem lék obsahující účinnou látku fomepizol (obr. 3). Princip jeho působení je podobný etanolu. Také „zaměstná“ (v tomto případě inhibuje) alkoholdehydrogenázu, a ta pak ztrácí schopnost metabolizovat metanol. Metanol tedy není aktivován na nebezpečné metabolity a je eliminován z těla bez vážnějších následků. Dokonce tělo navíc nemusí čelit relativně toxickým metabolitům etanolu (i když metabolity etanolu jsou proti metabolitům metanolu výrazně méně škodlivé). Terapie fomepizolem je ale na druhou stranu velmi nákladná (1,5 g stojí cca 1000 dolarů a pacient potřebuje dávku 15 mg/kg každých 12 hodin po dobu tří dnů), a proto je primárně určena hlavně při eventuálních otravách dětí a vážně nemocných pacientů.

Jako důsledek nedávné tragické vlny metanolových otrav jsou nyní v České republice k dispozici omezené zásoby léčivého přípravku obsahujícího fomepizol. Nicméně tyto zásoby expirují příští rok (2014) a poté budou otravy metanolem znovu řešeny primárně etanolovou terapií, protože roztok koncentrovaného etanolu je daleko dostupnější, levnější a jeho expirace daleko delší. Jako první pomoc i při sebemenším podezření na otravu metanolem se doporučuje vypít jednorázovou dávku 200 ml kvalitního destilátu o obsahu alespoň 40 až 50 % etanolu, např. whisky. Ze svých studentských let si dodnes pamatuji doporučení profesora toxikologie, aby každá laboratoř manipulující s metanolem měla zásobu kvalitního destilátu v lékárničce první pomoci i přes skutečnost, že každý vzdělaný chemik ví, že v laboratoři se nemá jíst ani pít a chemikálie neochutnáváme.

Až dosud jsme se věnovali aspektům souvisejícím pouze s prvním enzymem dráhy přeměňující etanol v lidském organismu. Na závěr je však nutné zmínit v krátkosti skutečnost související s druhým enzymem tohoto metabolického procesu – aldehyddehydrogenázou (obr. 1). Tento enzym je cíleně inhibován při terapii odvykání závislosti na etanolu. Léčebný přípravek blokující účinek aldehyddehydrogenázy na přeměnu acetaldehydu na kyselinu octovou a dále na acetylkoenzym A je znám pod obchodním názvem antabus. Chemicky se jedná o disulfiram.

Efekt této terapie spočívá v prodloužení a zvýraznění nelibých pocitů souvisejících s konzumací alkoholických nápojů, protože hromadící se acetaldehyd nemůže být blokovanou aldehyddehydrogenázou efektivně odbouráván. V této souvislosti je třeba ještě zmínit geneticky podmíněný stav snížené funkce aldehyddehydrogenázy. Tímto geneticky podmíněným defektem trpí hlavně obyvatelé asijského kontinentu, a proto je tato indispozice nazývaná jako „asijský ruměnec“ (z angl. asian flush). I malá dávka alkoholu vyvolá velké vedlejší účinky a tito lidé pak pociťují silné příznaky „kocoviny“ i při „rozumné“ konzumaci alkoholických nápojů. Podobně jako pacienti na etanolu závislí, u kterých je tento efekt vyvolán aplikací disulfiramu.

Jedinci s defektem aldehyddehydrogenázy by se měli alkoholickým nápojům vyhýbat. Farmaceutický průmysl však nyní začal na tuto skupinu obyvatel cílit a snaží se uvést na trh preparát s obsahem fomepizolu, který zablokuje při konzumaci alkoholu první enzym jeho přeměny, tj. alkoholdehydrohenázu. Tím pádem se nebude tvořit toxický acetaldehyd, který by se u těchto jedinců jen pomalu odbourával v důsledku geneticky podmíněné snížené funkčnosti aldehyddehydrogenázy (druhého kroku přeměny etanolu). Taková terapie bude sice velmi drahá, nicméně preparát na asijském trhu zřejmě uspěje.

Na závěr nezbývá než si přát co nejoptimálnější poměr aktivit obou enzymů metabolismu etanolu (alkoholdehydrogenázy a aldehyddehydrogenázy), a tedy žádnou „kocovinu“ po konzumaci „rozumného“ množství alkoholických nápojů. A samozřejmě i alkoholické nápoje, které budou vždy obsahovat alespoň desetkrát více etanolu než metanolu! Na zdraví!

Soubory

článek ve formátu pdf: V201402_080-083.pdf (533 kB)

Diskuse

Žádné příspěvky