Komerční prezentace
Registrace uživatele

Přihlašte se k odběru informací, novinek, získejte přístup do diskuzního fóra.

Vesmír č. 10
Vesmír č. 10
Toto číslo vychází
2. 10. 2017
Novinky
Zdarma jedno celé číslo Vesmíru v pdf.
• Říjnové číslo Vesmíru
reklama

Terapie komplementárními oligonukleotidy

Nový druh genové terapie
Publikováno: Vesmír 75, 494, 1996/9
Obor: Medicína

Z molekulárního hlediska mnoho moderních léků funguje na principu blokády určitého proteinu, nejčastěji enzymu či recpetoru. V kardiologii jsou takto využívány například betablokátory a inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin, v léčbě žaludečních vředů se uplatňují blokátory H2-histaminového receptoru a inhbibitory proteinové pumpy. Nabízí se ovšem otázka, zda by nebylo možné léčebně zasáhnout již o stupeň dříve – to jest zamezit tvorbě nežádoucích proteinů. Pak by již nebylo nutné blokovat jejich účinek. Tohoto cíle je teoreticky možno dosáhnout pomocí tzv. komplementárních oligonukleotidů.

K vysvětlení principu léčby komplementárními oligonukleotidy si musíme alespoň v kostce zopakovat základy molekulární genetiky. Vlákno DNA či RNA, obsahující informace k syntéze určitého proteinu, se nazývá pracovní řetězec (sense strand). Ve dvojvláknové DNA je vždy jeden řetězec pracovní a druhý paměťový (antisense strand). Mediátorová RNA (mRNA; messenger, tj. posel) je tvořena pouze jedním řetězcem, který již přímo obsahuje informace nezbytné k syntéze proteinu. V případě, že bychom do buňky vpravili krátké komplementární vlákno DNA či RNA, by se toto vlákno navázalo na pracovní řetězec mRNA a zamezilo by tvorbě příslušné bílkoviny.

Při uvádění těchto úvah do praxe se musíme vyrovnat v zásadě se třemi druhy problémů. Za prvé je nutno identifikovat onemocnění vhodné k výše zmíněné léčbě. tj. takové, které je možno ovlivnit inhibicí tvorby jednoho jediného proteinu. Za druhé je nutno připravit komplementární oligonukleotid a za třetí je nutno tento oligonukleotid vpravit do buňky, která škodlivý protein produkuje.

Nejmenším problémem je syntéza komplementárního oligonukleotidu. DNA či RNA sekvence kódující řadu proteinů jsou již dobře známy. Komplementární oligonukleotidy v délce 10 – 20 bází je možné vytvořit v automatickém přístroji na syntézu DNA, další sekvence – až několik tisíc bází – je možné vnést do organizmu pomocí vhodného virového nosiče.

Nejobtížnějším úkolem je zajistit, aby se oligonukleotidy dostaly na místo určení. DNáza – enzym štěpící DNA – je téměř všudypřítomná a většina oligonukleotidů je zničena ještě před dosažením cílové buňky. Jedním z možných řešení je náhrada fosfodiesterické vazby mezi nukleotidy vazbami pevnějšími, fosfotiátovými. Dále je nutno počítat s tím, že cílové buňky většinou nechtějí komplementární oligonukleotidy vychytávat. K dosažení léčebné koncentrace v cílové tkáni musíme podávat velmi vysoké dávky léku nebo navázat oligonukleotidy na tkáňově specifický nosič – např. na monoklonální protilátku. Další možností je podání oligonukleotidů přímo do postiženého orgánu.

Posledně jmenovaný způsob se dobře osvědčil v léčbě cytomegalovirového zánětu sítnice, časté a nesnadno ovlivnitelné komplikace aidsu. Komplementární oligonukleotid podaný přímo do očního sklivce úspěšně brání replikaci cytomegaloviru v buňkách sítnice. Uvedený příklad představuje zatím nejúspěšnější použití oligonukleotidové terapie. Dosud méně jasně se rýsuje možnost využít komplementární oligonukleotidy např. v léčbě chronické myeloidní leukemie či aidsu. (The New Engl. J. of Med. 344, 316–318, 1996)

Diskuse

Žádné příspěvky