Komerční prezentace
Registrace uživatele

Přihlašte se k odběru informací, novinek, získejte přístup do diskuzního fóra.

Vesmír č. 10
Vesmír č. 10
Toto číslo vychází
2. 10. 2017
Novinky
Zdarma jedno celé číslo Vesmíru v pdf.
• Říjnové číslo Vesmíru
reklama

Příběh jedné molekuly

Čtyři tváře ketaminu

Publikováno: Vesmír 95, 272, 2016/5

Ketamin nejprve sloužil pouze jako anestetikum, později vyšla najevo jeho schopnost bleskově potlačovat projevy deprese. V malých dávkách vyvolává příznaky typické pro schizofrenii. A mezitím si své místo vydobyl i na drogové scéně.

Osudy mnoha léků bývají více než pestré a plné zvratů. Například extáze (MDMA) byla na počátku 20. století nepříliš úspěšně patentována jako anorektikum (lék na hubnutí), aby byla v padesátých letech testována jako psychotropní chemická zbraň, opět neúspěšně. Následně byla využívána k podpoře psychoterapie a k partnerské terapii. Nakonec se stala kultovní ilegální taneční drogou konce 20. století. Iproniazid byl původně vyvinut jako lék na terapii tuberkulózy, následně však byly zjištěny jeho unikátní antidepresivní vlastnosti a po desetiletí byl využíván jako antidepresivum.

Podobných příkladů je mnoho, ale málokterý lék měl osud tak pohnutý jako anestetikum ketamin.

Takřka ideální anestetikum

Učebnice farmakologie dodnes řadí ketamin mezi takzvaná disociativní anestetika. Počátky této skupiny farmak se datují do padesátých let minulého století, kdy americká firma Parke-Davis vyvinula fencyklidin jako anestetikum nové řady. Do té doby používaná anestetika, např. barbituráty a opiáty, vyvolávala kromě žádoucí ztráty vědomí také mnoho vedlejších reakcí, které výrazně snižovaly bezpečnost operovaných pacientů (např. útlum dechu a srdeční činnosti). Výhoda nově objeveného fencyklidinu spočívala především v tom, že navozoval kvalitativně odlišnou anestezii s méně nebezpečnými vedlejšími účinky.

Poprvé lékaři fencyklidin testovali u operovaných pacientů v roce 1958 a výsledky byly do té doby nevídané. Pozorovali dobrý anestetický efekt, navíc však s plným zachováním dýchacích reflexů. Problém byl v tom, že pacienti vykazovali nebezpečnou agitaci (nabuzení) s pooperačním násilným chováním a dezorientací trvající až čtyři hodiny po výkonu. Při návratu do normálního vědomí pacienti popisovali nepříjemné pocity necitlivosti spojené s prožitkem „unášení“ a halucinacemi. Stav připomínal katatonii, tedy ztrátu schopnosti volního pohybu se strnulým pohledem, strnulostí celého těla, často s otevřenými ústy a „zamrznutím“ v nějakém postoji.

Tyto neobvyklé a nebezpečné reakce vedly firmu Parke-Davis k pokračování vývoje bezpečnějších látek s podobnými anestetickými účinky. Výsledkem byl ketamin (obr. 1). Osud obou látek se tak rozchází, fencyklidin byl v roce 1962 stažen z trhu a dnes se využívá již jen jako veterinární anestetikum a velmi nebezpečná ilegální droga, z důvodu nízké ceny populární především mezi afroamerickou populací.

První popis účinku ketaminu je z roku 1965, kdy Corssen a Domino jako první navrhli použít termín „disociativní anestetikum“. Termín „disociace“ pak v jejich článku odkazoval k nálezům evokovaných potenciálů EEG (změn elektrické aktivity mozku v reakci na podnět), které ukazovaly na odlišnost ketaminu od klasických anestetik. Během ketaminové anestezie dochází k tomu, že stimuly (sluchové, hmatové, bolestivé a další) sice aktivují primární senzorickou kůru mozku, ale ve vyšších oblastech mozku (tzv. asociační kůře) již nejsou dále zpracovány, neboť aktivitu asociačních oblastí ketamin tlumí.

Nález inspiroval autory k použití (a zavedení) zmíněného termínu „disociativní“, který měl odkazovat k rozpojení vjemu od jeho vědomého prožívání. Tímto disociativním mechanismem autoři vysvětlovali také nežádoucí psychické reakce, které byly při probouzení z ketaminové anestezie rovněž pozorovány, ale s nižší intenzitou než v případě fencyklidinu. Autoři v článku popsali případ jednadvacetileté dívky, která při probouzení viděla místo Corssena a Domina naráz hned šest lékařů, kteří na ni hovořili, a přitom byli „uděláni ze dřeva“. Mimochodem prožitek, že člověk sám nebo okolní lidé jsou z nějakého jiného materiálu, je pro ketamin vcelku typický. Jeden zdravý dobrovolník, který se účastnil studie s ketaminem v Národním ústavu duševního zdraví (NÚDZ), měl například pocit, že je „celý udělaný z chleba“ a že „chlebovitost“ (makroskopicky zvětšená trámčina tohoto pečiva) je jeho bytostnou podstatou. Jiní z dobrovolníků popisovali podobnými slovy pocit, že jejich tělo je z květáku nebo z kuliček polystyrenu.

V roce 1970 americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválil ketamin pro klinické využití v anesteziologii jako bezpečnější alternativu k fencyklidinu, s nižším sklonem k vyvolávání psychotomimetických (psychózu napodobujících nebo navozujících) vedlejších účinků. Ketamin se stal běžně užívaným anestetikem, u kterého dodnes oceňujeme především to, že na rozdíl například od opiátů netlumí dechové centrum, takže spontánní dýchání a dechové reflexy jsou i při anestezii zachovány. Lze ho tedy použít i v polních podmínkách válečné chirurgie nebo při hromadných neštěstích, kdy je nutné rychle ošetřovat a operovat mnoho vážně zraněných současně.

S možností nežádoucích psychických reakcí aplikující lékař počítá a často je jednoduše farmakologicky blokuje například podáním derivátů diazepamu. Nejvýraznější halucinace bývají popisovány u dospělých žen. Naopak výskyt těchto komplikací je nižší u dětí pod šest let, a proto je ketamin i dnes s oblibou využíván v dětské chirurgii. Pro své dobré analgetické účinky je ketamin zvlášť významnou látkou v léčbě bolesti, zejména ve stomatochirurgii, u hromadných neštěstí a rozsáhlých vážných popálenin. Anestetický (a také psychotomimetický) efekt ketaminu je dán tím, že blokuje N-metyl D-aspartátové (NMDA) receptory pro glutamát. NMDA receptory jsou hlavní excitační iontové kanály v nervovém systému člověka. Po navázání dvou agonistů, glutamátu a glycinu, na NMDA receptor dochází k otevření kanálu pro kladné ionty. Glutamát tak cestou NMDA receptorů zprostředkuje vlastní přenos signálu (a informací) mezi neurony lidského mozku. Současně se podílí na adaptačních procesech nervové tkáně, změnách citlivosti postsynaptických receptorů a vzniku synapsí nových (neuroplasticita). Ketamin blokuje NMDA receptor tím, že se váže dovnitř kanálu tohoto receptoru.

Ketamin inhibuje aktivaci NMDA kanálu glutamátem nejen v senzorických asociačních oblastech mozkové kůry (viz disociativní působení zmíněné výše), ale i v jiných oblastech kůry, limbickém systému a v talamu. Ovlivněním těchto oblastí mozku blokuje či jinak modifikuje přijímání a zpracování senzorických informací a mění emoční reaktivitu.

Spolu s NMDA receptory se na postsynaptické membráně nacházejí i další receptory pro glutamát, tzv. AMPA receptory, které ketamin ovlivňuje nepřímo. Pro porozumění účinku ketaminu je důležité zdůraznit, že NMDA receptory se nacházejí na inhibičních interneuronech, takže jejich zablokování ketaminem v konečném důsledku vede ke zvýšenému uvolňování glutamátu do mezibuněčného prostoru ( obr. 2). Protože jsou NMDA receptory blokované ketaminem, uvolněný glutamát se preferenčně navazuje na AMPA receptor. K důsledkům tohoto mechanismu se vrátíme v pasáži věnované ketaminu v roli antidepresiva.

Působení ketaminu na receptorech mozku je o něco širší, například také částečně stimuluje dopaminové, serotoninové, GABA (gama-aminomáselná kyselina), opioidní a některé další receptory.

Ilegální droga

Pro své psychotropní účinky začal být ketamin v nízkých, tzv. subanestetických dávkách brzy zneužíván. Jeho rostoucí popularita na drogové scéně přiměla již v roce 1979 FDA (americký Úřad pro potraviny a léky) vydat upozornění na možnost jeho zneužívání. Až počátkem devadesátých let (v souvislosti s nástupem elektronické taneční hudby) se začal ketamin stále častěji objevovat i na černém trhu v Evropě. To vyvrcholilo v roce 1995, kdy ve Velké Británii zabavili téměř 100 000 ketaminových tablet distribuovaných s logem drogy extáze (MDMA), kterou dodnes na černém trhu často nahrazuje.

V České republice byl ketamin na taneční scéně poprvé zachycen v roce 2000. Mezi uživateli v anglosaských zemích je znám pod řadou synonym, například Special K, vitamin K, K, cat valium, special LA coke, Kay, horse tranquillizer atd. U nás se na ilegální scéně nejčastěji objevuje prozaicky jako „ketamin“ nebo i „keťák“ či „květák“. Nejčastější formou užívání je šňupání krystalického ketaminu, užívá se ale taká perorálně nebo nitrosvalovou injekcí. Jeho zneužívání vedlo k tomu, že byl v USA v roce 1999 zapsán do seznamu přísně kontrolovaných substancí. V České republice, podobně jako ve většině jiných států, není takto striktně regulován.

Uživateli ketaminu jsou jednak mladí uživatelé více různých drog (často stimulantů, extáze, marihuany a halucinogenů), jednak lidé starší, vzdělaní, kteří pomocí ketaminu a halucinogenů saturují touhou po sebepoznání (tzv. psychonauti). Zdravotně jsou nejvíce ohroženi lidé, jimž je droga prodána pod jiným názvem, a tudíž se zvyšuje riziko úzkostné psychotické reakce. V nekontrolovaném prostředí je vlastní prožitek zcela nepredikovatelný, mohou se dostavit jak stavy příjemné a extatické, tak velmi nepříjemné úzkostné rapty (výbuchy zuřivosti) a nebezpečné psychotické reakce se zmateností.

Často jsou popisovány zážitky splývání s druhou osobou, skupinou nebo věcí, pocit proměny ve zvíře, rostlinu či neživý materiál. Typické jsou oceánické nebo technicistní vize. Ve vyšších dávkách se mohou vyskytnout i zážitky bytí mimo vlastní fyzické tělo, výlety do minulých životů, prožitky evoluce a velmi časté jsou prožitky vlastní smrti. Ve Velké Británii zaznamenali v letech 1993–2006 v souvislosti s ilegálním užitím ketaminu celkem 23 úmrtí. Příčinou smrti byl plicní edém, arytmie a zástava dechu v důsledku předávkování nebo kombinace s ostatními drogami, ve čtyřech případech byl identifikován pouze ketamin.

Dopady chronického zneužívání ketaminu jsou závislé na frekvenci aplikace, vlastní drogová závislost je však relativně vzácná. Užívání jednou týdně a častěji vede ke snížení ambicí, ztrátě životní motivace, deprese, zhoršení paměti a plynulosti řeči, vymizení strachu ze smrti a k psychotickým stavům podobným pravé schizofrenii. Asi nejznámějším chronickým uživatelem ketaminu byl americký neurovědec John Lilly (1915–2001), jinak známý jako vynálezce senzorického deprivačního tanku a výzkumník možností komunikace s delfíny. Ketamin užíval nejprve pro léčbu migrény a následně pro vlastní „výzkum“ techno-mystických stavů. J. Lilly začal postupně užívat ketamin až mnohokrát denně, což nakonec vedlo k rozvinutí bizarního chování a vážného psychotického stavu. Po následující léčbě jej užívat přestal a svou zkušenost popsal v poutavé autobiografii Vědec: metafyzický životopis (1978, česky 2000).

Model schizofrenie

Schizofrenie je duševní porucha, kterou řadíme mezi psychózy, tedy stavy, u kterých dochází k narušení kontaktu s realitou. Konkrétně se projevuje halucinacemi, při kterých člověk prožívá vjemy, které nemají reálný podklad, a bludy, při kterých je skutečnost hrubě chybně interpretována (jde o poruchu myšlení). Oběma příznakům se říká „pozitivní“, protože do prostoru psychiky přinášejí nové fenomény. V případě schizofrenie se typicky jedná o sluchové halucinace a paranoidní (vztahovačné) bludy. Vyjma těchto nápadných příznaků se u schizofrenie nacházejí také méně nápadné znaky charakterizované oslabením některé z psychických modalit, proto jsou označovány jako příznaky „negativní“. Jde například o snížení schopnosti emocionálního prožívání (oploštění), oslabení motivace, ochuzení řečové produkce a snížení potřeby sociální interakce. Schizofrenií onemocní přibližně jedno procento populace, symptomy se začínají objevovat typicky v rané dospělosti.

Příčiny schizofrenie nejsou doposud plně objasněny, ale dnes je široce akceptována glutamátová teorie. Důkazů pro ni je dnes řada. U nemocných je popisována snížená hustota synapsí neuronů, které produkují glutamát jako neuropřenašeč. Rovněž zmenšený objem mozku u schizofrenie při zvýšené hustotě pyramidových neuronů svědčí pro fakt, že morfologickým substrátem tohoto onemocnění je spíše redukovaný počet neuronálních vláken a synapsí než snížený počet vlastních neuronů. Teorie je podporována i skutečností, že ketamin, fencyklidin a další antagonisté glutamatergních NMDA receptorů mohou u zdravých osob modelovat schizofrenní příznaky (obr. 2) nebo zhoršit psychózu osob, které touto poruchou trpí.

Po podání tzv. subanestetické dávky, která je přibližně 5–10× nižší než dávka pro celkovou anestezii, vyvolává ketamin u zdravých dobrovolníků halucinace, zejména vizuální. Sluchové halucinace, typické pro akutní fázi schizofrenie, nejsou obvyklé. Na rozdíl od pravých halucinogenů (např. LSD, psilocybin, meskalin a další), které vyvolávají jen příznaky pozitivní, ketamin navozuje také pro schizofrenii typické příznaky negativní. Popisováno je oploštění afektivity, zpomalení psychomotorického tempa, zhoršené soustředění a interpersonální komunikace.

Ketamin tedy nemodeluje „jen“ psychózu, ale modeluje specificky psychózu schizofrenní. Byl-li podán ketamin pacientům se stabilizovanou bezpříznakovou schizofrenií, navodil psychotické symptomy, které nemocní popisovali jako identické s těmi příznaky, kterými trpěli ve vlastní akutní psychóze v minulosti. Na tomto místě je nutno zdůraznit, že studie, při kterých byl ketamin experimentálně podáván nemocným schizofrenií, jsou eticky více než sporné a autoři tohoto textu s nimi hluboce nesouhlasí.

Vyšetření funkčně zobrazovacími technikami, jako je pozitronová emisní tomografie (PET), EEG nebo funkční magnetická rezonance (fMRI), přinesla u dobrovolníků intoxikovaných ketaminem velmi podobné nálezy jako u akutně probíhající schizofrenní psychózy. Tyto nálezy potvrzují validitu ketaminového modelu schizofrenie, podporují roli dysfunkce glutamátového systému v rozvoji schizofrenie a výrazně pomáhají v našem porozumění podstatě této vážné nemoci. Velkou výhodou je také skutečnost, že tento model lze aplikovat jak na laboratorního potkana, tak na člověka. To je velmi významné pro možnost porovnání nálezů mezi jednotlivými zoologickými druhy a testování validity modelů zvířecích.

Zatraceně rychlé antidepresivum

Deprese patří mezi nejzávažnější a nejčastější duševní poruchy. Depresivní porucha je charakterizována patologicky smutnou náladou, kterou nelze rozptýlit standardními psychologickými prostředky. Od „obyčejného“ smutku se depresivní nálada liší tím, že neodpovídá situaci ani svou hloubkou, ani délkou trvání. U deprese je smutek přítomen bez přerušení dva týdny a více a je doprovázen dalšími příznaky, jejichž popis přesahuje zaměření tohoto textu.

Deprese je naštěstí již od padesátých let 20. století dobře léčitelná. Pro terapii se používají různé přípravky ze skupiny léků označovaných jako antidepresiva (jeden z prvních byl v úvodu zmíněný iproniazid). Ačkoliv jsou nově vyvíjená antidepresiva stále účinnější a hlavně bezpečnější, všechny tyto léky mají jednu zásadní nevýhodu, a tou je oddálený nástup účinku. Začne-li depresivní člověk užívat antidepresivum, zlepšení nálady lze očekávat až za 4–6 týdnů. Jde o závažný problém, protože během tohoto několikatýdenního období nemocný strádá depresí a riziko sebevraždy je vysoké. Ještě před několika lety považovala většina psychiatrů a psychofarmakologů tuto hranici za nepřekročitelnou a oddálený nástup účinku antidepresivní léčby byl považován za neměnné paradigma.

Pak však byla tato zdánlivě nepřekročitelné hranice zcela nečekaně pokořena jedním starším farmakem. Byl jím samozřejmě ketamin. V roce 2000 byla provedena první dvojitě slepá studie s ketaminem u depresivních pacientů a výsledky byly zcela šokující. Nejenže infuze ketaminu v subanestetické dávce dramaticky snížila intenzitu depresivních příznaků, ale tento antidepresivní efekt nastupoval okamžitě, tedy již během infuze. V pozdějších letech byl tento unikátní a bleskový antidepresivní účinek ketaminu potvrzen řadou dalších studií, a to i na pacientech s nejtěžšími a na antidepresiva neodpovídajícími formami depresivní poruchy.

Klinickým problémem je skutečnost, že tento účinek přetrvává jen přibližně týden a doposud není vyřešena otázka, jak ho úspěšně prodloužit. Opakování infuze s ketaminem se neukazuje jako příliš nadějné jednak z důvodu možných vedlejších účinků chronické aplikace ketaminu (viz výše), jednak se zdá, že po opakovaném podávání se antidepresivní efekt spíše snižuje. I přesto jde o zásadní objev, který zbořil předpoklad, že klinické zlepšení deprese nelze očekávat dříve než za měsíc. Ketamin tak přináší nejen rychlou úlevu depresivním nemocným, ale také novou naději do budoucna.

Pro porozumění tomu, jak je možné, že ketamin (a nikoliv standardní antidepresiva) takto rychle odstraňuje příznaky deprese, musíme podniknout krátký exkurz do mechanismu účinku antidepresiv. Standardní antidepresiva různými mechanismy zvyšují hladiny serotoninu anebo noradrenalinu v synaptické štěrbině neurálního spojení. Následně se oba tyto přenašeče zvýšeně vážou na své postsynaptické receptory a spouští kaskády vnitrobuněčné signalizace, které v konečném důsledku zvyšují expresi genů pro nervové růstové faktory jako BDNF (brain derived neurotrophic factor) a jejich receptory. BDNF následně stimuluje v hipokampu vznik nových neuronů, růst nových synapsí a jejich košatění.Tento neuroplastický efekt se dnes považuje za hlavní mechanismus, jak antidepresiva normalizují narušené neuronální mikrookruhy, které mohou být vlastní příčinou deprese. K primárnímu narušení těchto mikrookruhů může dojít v důsledku genetické vlohy, dlouhodobého vystavení stresu, který zvyšuje produkci neurotoxicky působících kortikosteroidů, nebo kombinací obou faktorů. Důležité je, že celý proces působení antidepresiva, končící zvýšenou produkcí BDNF, vyžaduje delší období (v modelu potkana jde až o tři týdny), což koreluje s nástupem efektu antidepresiv.

Nyní se vraťme zpět ke ketaminu. Po jeho podání dochází k blokádě NMDA receptorů na inhibičních GABA interneuronech, čímž se ruší inhibice glutamatergních pyramidových buněk ( obr. 2) a následně se zvyšuje výdej glutamátu, který aktivuje ketaminem nezablokované AMPA receptory. Ty pak indukují uvolňování BDNF. Ketamin současně zvyšuje expresi genů synaptické remodelace zásahem do signalizační dráhy mTOR (mammalian target of rapamycin). Oba tyto mechanismy rychle navozují stejné strukturální (neuroplastické) změny dendritických synapsí, jaké nacházíme po terapii standardními antidepresivy až po několika týdnech léčby. Neuroplastické účinky ketaminu, zprostředkované BDNF a aktivací signální dráhy mTOR, mohou také vysvětlovat přetrvávající několikadenní antidepresivní účinek infuze i po kompletním vyloučení ketaminu z organismu.

Pointa

Osud ketaminu jsme rozdělili do čtyř kapitol a konstatováním, že jde o příběh zajímavý a inspirující, bychom mohli naše vyprávění ukončit. Nicméně pozorného čtenáře možná napadne otázka, zda se skutečně jedná o čtyři nezávislé kapitoly, nebo zda jednotlivé pozoruhodné účinky ketaminu (anestetický, psychotomimetický a antidepresivní) spolu náhodu nesouvisejí.

Pravděpodobně souvisejí. Jedno z omezení širšího využití ketaminu v léčbě deprese spočívá právě v navození stavu podobného psychóze během vlastní infuze. Řada farmaceutických firem proto již investovala nemalé prostředky do testování jiných látek blokujících NMDA receptor, které by tuto „vadu na kráse“ neměly. Žádná z látek se však účinku ketaminu na depresivní náladu ani nepřibližovala.

Proto autory tohoto textu napadlo se na problém podívat opačně a testovat souvislost mezi intenzitou psychotomimetického prožitku během infuze a mírou zlepšení deprese. Zjistili jsme, že čím intenzivnější je psychotomimetický stav při aplikaci, tím výraznější je zlepšení deprese v průběhu týdne po infuzi (a to nezávisle na hladinách ketaminu a jeho metabolitu v krvi). Nález vzbudil živý ohlas a byl promptně replikován na nezávislém americkém souboru.

Co nám tento nález tak důležitého říká? Zaprvé může znamenat, že psychóza navozená ketaminem není v tomto případě vedlejším účinkem, ale může být naopak zásadní podmínkou robustní antidepresivní odpovědi na tuto léčbu. Z druhé strany může také poukazovat na souvislost mezi fenomenologií ketaminem navozeného psychotomimetického stavu a stimulované synaptické remodelace, ke které dochází asi již během infuze. Kdyby tomu tak bylo, barvité ketaminové vize by vlastně zrcadlily nejen efekt blokovaných NMDA receptorů, ale také v tu chvíli právě probíhající přestavbu synapsí a neuronálních mikrookruhů. Ketamin nám v budoucnu ještě může objasnit řadu záhad našeho vnitřního světa.

Článek byl podpořeny projektem „Národní ústav duševního zdraví (NÚDZ)“, registrační číslo ED2.1.00/03.0078, financovaným z Evropského fondu pro regionální rozvoj.

Literatura

Sos P., Klirova M., Novak T., Kohutova B., Horacek J., Palenicek T.: Relationship of ketamine‘s antidepressant and psychotomimetic effects in unipolar depression. Neuro. Endocrinol. Lett. 34, 287–293, 2013.

Bubenikova-Valesova V., Horacek J., Vrajova M., Hoschl C.: Models of schizophrenia in humans and animals based on inhibition of NMDA receptors. Neurosci. Biobehav. Rev. 32, 1014–1023, 2008.

Berman R. M., Cappiello A., Anand A., Oren D. A., Heninger G. R., Charney D. S., Krystal J. H.: Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol. Psychiatry 47, 351–354, 2000

Soubory

článek ve formátu pdf: V201605_272-275.pdf (981 kB)

Diskuse

Počet příspěvků: 1