Komerční prezentace
Registrace uživatele

Přihlašte se k odběru informací, novinek, získejte přístup do diskuzního fóra.

Vesmír č. 10
Vesmír č. 10
Toto číslo vychází
2. 10. 2017
Novinky
Zdarma jedno celé číslo Vesmíru v pdf.
• Říjnové číslo Vesmíru
reklama

Katastrofální výsledek klinického testu objasněn

< předchozí | seriál: Novinky z imunologie | další >
Publikováno: Vesmír 92, 668, 2013/12
Rubrika: Glosy

Před devíti lety jsem zde psal o velikém „průšvihu“ při testování potenciálně nadějné monoklonální protilátky TGN1412, namířené proti pomocnému receptoru T-lymfocytů CD28 (Vesmír 85, 583, 2006/10; viz též Vesmír 84, 645, 2005/11). Ta byla vyvinuta biotechnologickou firmou TeGenero na základě několikaletého výzkumu v laboratoři T. Hüniga na univerzitě v německém Würzburgu.

Velké naděje spojované s tímto preparátem byly založené na tom, že obdobné protilátky reagující s myší molekulou CD28 velmi dobře fungovaly a potlačovaly experimentální autoimunitní choroby. Tyto účinky jsou založené na silné stimulaci klíčových buněk imunitního systému, T-lymfocytů; při použití vhodné dávky pak víceméně specificky tzv. regulačních T-lymfocytů (Treg), které jsou schopny tlumit většinu imunitních reakcí. Takový nástroj by tedy mohl být neobyčejně užitečný pro potlačování lidských autoimunitních chorob nebo odhojovacích reakcí po orgánových transplantacích.

Preparát TGN1412 byl v březnu roku 2006 použit v první fázi klinického testování, které mělo u malé skupiny zdravých dobrovolníků zjistit, zda nemá nepříznivé účinky. Test však dopadl katastrofálně. U všech šesti dobrovolníků, kteří dostali první dávku, došlo během krátké doby k prudké, život ohrožující negativní reakci. Všechny se sice podařilo zachránit na jednotce intenzivní péče, ale většina z nich bude zřejmě mít doživotně poškozený imunitní systém. Negativní reakce byla projevem toho, čemu se říká „cytokinová bouře“, resp. „syndrom uvolnění cytokinů“ (cytokine-release syndrome – CRS).

Jak již název říká, jde o uvolňování řady cytokinů (jakýchsi proteinových „hormonů“ imunitního systému), které při deregulovaném, masivním uvolnění způsobují prudké zvýšení tělesné teploty, pokles krevního tlaku, otoky, poškození cév, ledvin a jater atd. Tento život ohrožující šokový stav nastává po některých mimořádně silných podnětech aktivujících imunitní systém – podílí se např. na úmrtnosti na některá virová onemocnění (např. známou „španělskou“ či „ptačí“ chřipku) a je častou komplikací při použití terapeutických monoklonálních protilátek.

Preparát TGN1412 (resp. funkčně obdobné druhově specifické monoklonální protilátky) prošel úspěšně preklinickým testováním na zvířatech (myších, potkanech a opicích) i na lidských bílých krvinkách v kultuře. Pokusné osoby dostaly pro jistotu mnohonásobně (500krát) nižší dávku než tu, která byla bezpečná u makaků. Přesto došlo ke katastrofě. Důvody se objasnily teprve po několika letech důkladných studií v několika světových laboratořích. Ukázalo se,1) že hlavní důvody byly dva: (1) zdrojem prudce uvolněných cytokinů byly tzv. efektorové paměťové T-lymfocyty roztroušené v různých tkáních, které jsou pozůstatky mnoha překonaných dosavadních infekcí. Laboratorní hlodavci chovaní v téměř sterilních podmínkách mají takových buněk velmi málo, a proto u nich podobná reakce pozorována nebyla. Makakové je sice mají, ale na rozdíl od lidí není na povrchu jejich buněk kritická molekula CD28 (která je jinak s lidskou téměř totožná a je přítomná na ostatních T-lymfocytech makaků) – to se ovšem v době testování ještě nevědělo.

To, že se příznaky bouřlivé aktivace nepozorovaly ani v experimentech in vitro s lidskými T-lymfocyty, bylo způsobeno technickým detailem – tím, že hustota těchto buněk byla příliš nízká; jak se totiž teprve později ukázalo, mezibuněčné kontakty při vyšší hustotě buněk (jaká existuje za fyziologických podmínek v lymfatických uzlinách) jsou nezbytné pro jakousi „presensitizaci“ T‑lymfocytů potřebnou pro následující plný aktivační účinek testované monoklonální protilátky. Když se tyto nové poznatky vzaly v úvahu, ukázalo se, že pro bezpečné testování by bylo potřeba snížit dávku ještě asi 200krát (není ovšem jasné, jestli by bylo při takto nízké koncentraci reálné očekávat konečné žádoucí pozitivní efekty pozorované u zvířecích modelů); pro zabránění případným negativním účinkům by se téměř jistě dalo použít standardní léčby kortikosteroidy.

Pátrání po příčinách katastrofálních výsledků testu na lidských dobrovolnících tedy vedlo ke spoustě zajímavých a velmi důležitých poznatků. Škoda jen, že tyto poznatky nebyly získány za nějakých příjemnějších okolností.

Nejen pro postižené dobrovolníky, ale i pro badatele, kteří se podíleli na vývoji onoho testovaného preparátu, byl šokující výsledek testování určitě velice traumatizující. Oficiální vyšetřování případu však vedlo k závěru, že se nikdo nedopustil nedbalosti nebo formální chyby, že byla dodržena všechna dosavadní platná pravidla. To, co se stalo, bylo důsledkem nepředvídatelných komplikací, které nemohly být za tehdejšího stavu znalostí předpokládány. Řada badatelů, zvláště z biotechnologických a farmaceutických společností, kteří mají (na rozdíl od „nováčků“ z firmy TeGenero) dlouhodobé zkušenosti s testováním experimentálních léčiv, však s takovým smířlivým závěrem nesouhlasí a domnívá se, že problematický výsledek testu mohl být při důkladnější analýze preklinických dat do určité míry předvídán.2)

To, co se stalo, samozřejmě vedlo k úpravě pravidel testování preparátů, které jsou poprvé podávány zdravým dobrovolníkům. Nyní se takovéto experimenty musí provádět pouze v zařízeních vybavených jednotkou intenzivní péče, preparát se podá nejprve jedinému dobrovolníkovi, a teprve po několika, resp. mnoha hodinách se pokračuje v podávání dalším. Stejný postup se musí použít, i pokud se v takovém klinickém testu jen zvyšuje dávka již dříve testovaného preparátu.

Je možné, že se monoklonální protilátka TGN1412 časem přece jen vrátí do klinického testování a nakonec z ní bude užitečný lék? Myslím, že ano. Pokud se optimalizuje testování na nějakém druhu primátů, určí se bezpečná dávka, popřípadě se molekula protilátky modifikuje tak, aby se omezily ony nepříznivé účinky, existuje stále dobrá šance, že se nakonec splní naděje původně vkládané do tohoto preparátu. V každém případě se na tom intenzivně pracuje – v posledních letech vyšlo několik desítek publikací zabývajících se mechanismem působení této pozoruhodné monoklonální protilátky a molekulárními mechanismy souvisejícími s negativními vedlejšími účinky in vivo.

Poznámky

1) Nat. Rev. Immunol. 12, 317, 2012.

2) Nat. Rev. Immunol. 12, 740, 2012.

Soubory

článek ve formátu pdf: 201312_668-669.pdf (155 kB)

Diskuse

Žádné příspěvky