Komerční prezentace
Registrace uživatele

Přihlašte se k odběru informací, novinek, získejte přístup do diskuzního fóra.

Vesmír č. 10
Vesmír č. 10
Toto číslo vychází
2. 10. 2017
Novinky
Zdarma jedno celé číslo Vesmíru v pdf.
• Říjnové číslo Vesmíru
reklama

Dlouhé šachové partie s parazity

Publikováno: Vesmír 95, 48, 2016/1
Rubrika: Nobelovy ceny

V čem spočívá zásluha letošních laureátů Nobelovy ceny za fyziologii a medicínu a nesporný význam jejich objevů? Proč z celé řady anthelmintik a antimalarik právě tato dvě zachránila milionům

Nobelovu cenu za fyziologii a medicínu letos komise rozdělila mezi dvojici William Cecil Campbell a Satoshi Ōmura a čínskou farmakoložku Youyou Tu (Joujou Tchu). Ocenila objev účinných antiparazitárních léků, v prvním případě avermektinu a jeho derivátů, jež působí hlavně proti parazitickým hlísticím (Nematoda), a v druhém případě artemisinu a jeho derivátů účinných proti malarickým plasmodiím.

V obou případech se zdůvodnění běžně interpretuje nesprávně: „za novou léčbu”. Do jaké míry je skutečně nová?

Campbell vytvořil ivermektin, polosyntetickou verzi avermektinu B, již počátkem sedmdesátých let 20. století. Původní avermektiny byly získány z kultur Streptomyces avermitilis, které Ōmura poskytl spolu s dalšími kulturami půdních streptomycet produkujících biologicky účinné látky Campbellovi a laboratořím firmy Merck.

Avermektiny se dodnes získávají ze streptomycet, ivermektin se pak z nich vyrábí selektivní katalytickou hydrogenací.

I artemisin (v anglické literatuře artemisinin) byl získán již v sedmdesátých letech, ale jeho zdroj, pelyněk roční (Artemisia annua), byl v tradiční čínské medicíně proti malárii užíván již po staletí (první písemná zmínka o jeho použití proti horečce se objevila již v r. 340 n. l.).

O tom, jak doktorka Tu hledala potenciální antimalarika ve starých čínských textech, se zmiňovala různá média. Dodnes se artemisin získává i z pelyňku, ale především se jeho prekursor produkuje pomocí geneticky modifikovaných kvasinek v bioreaktorech a z něj se pak připravuje řada polosyntetických derivátů (arthemeter, artesunát, dihydroartemisinin atd.).

Proč právě tyto dvě látky z celé řady anthelmintik a antimalarik zachránily život a zdraví milionům lidí?

Závody parazitů a lidí

Parazitické organismy zápolí se svými hostiteli a výrazně tím ovlivňují evoluci všeho živého (teorie červené či šachové královny je všeobecně známa a akceptována – např. T. Grim: Sex, pokrok a evoluční závody, Vesmír 78, 700, 1999/12). Člověk se svými parazity a s parazity domestikovaných zvířat soupeří ještě na jiném kolbišti. Toto soupeření je velmi nesportovní: používají se především chemické zbraně.

Podobenství s Carrollovou královnou, která musí stále běžet, aby se na pohybující se zemi mohla na chvilku zastavit, však vystihuje situaci i v tomto případě. Vymýšlíme stále nová terapeutika (či znovuobjevujeme ta pozapomenutá), ale parazitické organismy se jim různou rychlostí přizpůsobují.

Jednou z jejich nejúčinnějších zbraní je rezistence. Strategie je jednoduchá: mutace a následná selekce rezistentních kmenů. Pokud se přidržíme šachové alegorie: donedávna to vypadalo, že v případě parazitů je každá partie (nové antiparazitikum) předem prohraná a úspěšné jsou ty hry, ve kterých vzdorujeme co nejdéle, zejména tím, že máme promyšleno několik tahů dopředu.

Pokud jde o parazitické hlístice a antiparazitika vyvinutá proti nim, významná je vzrůstající rezistence zejména na preparáty benzimidazolové (mebendazol, albendazol, thiabendazol) a imidazothiazolové (levamisol).

A malárie? Mapy ukazující rychle postupující rezistenci jednotlivých druhů zimniček (Plasmodium) na antimalarika jsou noční můrou lékařů, farmaceutů i cestovatelů.

Donedávna býval záchranou při multirezistenci na syntetická antimalarika starý dobrý chinin, ale i na něj pak vznikla odolnost. Bohužel kvůli neschopnosti lidí a států se mezi sebou domluvit nepomohly ani „dopředu promyšlené tahy“. Snaha vyčlenit některá tehdy nová antimalarika pouze pro léčbu lidí infikovaných rezistentními kmeny dosud vždy selhala: začaly se používat i pro prevenci, čímž se zvýšila šance na vyselektování rezistentních plazmodií.

Přínos avermektinů a artemisinu spočívá právě v tom, že se rezistence na ně vyvíjela velmi pozvolna a dodnes se šíří velice pomalu.

Ideální lék proti parazitům

Jaké jsou dvě nejdůležitější vlastnosti ideálního antiparazitárního přípravku? Měl by být pro parazita mnohem jedovatější než pro hostitele a rezistence na něj by se neměla vyvinout vůbec nebo (buďme skromní) jen povlovně.

První z vyjmenovaných vlastností (nazýváme ji neškodnost) ivermektin má. Váže se na glutamát-chloridové kanály na postsynaptických membránách v nervových a svalových buňkách a způsobuje nadměrný přísun chloridových iontů, jenž má za následek paralýzu a následnou smrt parazita. Tyto kanály mají členovci a hlístice, my, savci ne, a proto je pro nás ivermektin v dávkách hubících parazity skutečně neškodný.

Farmaceutické firmy jsou často obviňovány z bezohledné honby za ziskem (nemluvě o konspiračních teoriích tvrdících, že firmy účinnou léčbu tají, aby mohly prodávat drahé a málo účinné léky). Případ ivermektinu a firmy Merck přesvědčil, že je možný i opačný přístup. Její tehdejší výkonný ředitel Pindaros Roy Vagelos v polovině osmdesátých let prosadil bezplatnou distribuci ivermektinu v ohniscích nejvýznamnějších parazitárních onemocnění působených tkáňovými hlísticemi. Jde o říční slepotu neboli onchocerkózu, zapříčiněnou filárií Onchocerca volvuls (česky vlasovec kožní), a elefantiázu. Tento název zahrnuje tři lymfatické filariózy, především wuchereriózu působenou filárií Wuchereria bancrofti (česky vlasovec mízní) a brugiózu s původcem filárií Brugia malayi a B. timori (česky vlasovec malajský a timorský).

Slavíme úspěchy

Ivermektinem bylo do roku 2012 léčeno přes 200 milionů pacientů (v případě lymfatické filariózy v kombinaci s albendazolem), převážně v tropické Africe (bezplatně), dále v tropické Americe a Asii. Velkorysá strategie slaví úspěchy. Říční slepota byla eliminována v Kolumbii (2008), Ekvádoru (2010), Mexiku a Guatemale (2012). Stále je infikováno na 25 milionů lidí (tropická Afrika, Venezuela a Brazílie), 300 tisíc je slepých a 800 tisíc má problémy se zrakem. Kožní projevy této infekce jsou ještě mnohem častější, avšak méně důležité.

Cílem Světové zdravotnické organizace (WHO) je infekci zcela eliminovat do roku 2025, což zní docela reálně. Kromě léčby ivermektinem má velký význam i hubení muchniček, specifických přenašečů infekce.

U lymfatické filariózy není situace tak přehledná (dvě třetiny ze 120 milionů infikovaných jsou bez příznaků), ale cíl úplné eradikace je ještě bližší (2020).

Velkou roli hraje i hubení komárů. Kde se vyskytuje jak filarióza, tak i malárie, „zabíjejí se dva komáři jednou ranou“.

V některých vesnicích na západě tropické Afriky je více než polovina obyvatel starších 40 let slepých, a tudíž odkázaných na mladší příbuzné, kteří dosud neoslepli. Příští generace už touto tragédií postiženy nebudou. Navíc zemědělsky je už znovu využíváno 25 milionů hektarů úrodné půdy, která byla v minulosti kvůli onchocerkóze opuštěna.

Zdá se tedy, že dvě vítězství v šachových partiích s parazity máme přece jen na dohled a že se zmínění vlasovci přiřadí k vlasovci medinskému (Dracunculus medinensis), jehož úspěšná eradikace právě končí.

Malárie vzdoruje

Skutečnost, že ivermektin je účinný i proti střevním hlísticím (např. škrkavkám Ascaris lumbricoides) a proti parazitickým členovcům (např. zákožkám Sarcoptes scabiei), je sice také významná, ale z hlediska přínosu pro lidstvo nedosahuje významu účinku proti filáriím.

Oproti optimistickým prognózám vítězství nad filariózami jsou vyhlídky na eradikaci malárie zatím v nedohlednu a artemisin pomůže vyhrát několik bitev, nikoliv celou válku.

Podmínku větší jedovatosti pro parazity splňuje dobře, působí na ně pomocí málo obvyklého peroxidového můstku. Pro savce však zcela neškodný není – hrozí hepatotoxicita (v mnohem menší míře než u dosud používaných antimalarik) a kumulativní neurotoxicita. Ta spolu s farmakokinetickými vlastnostmi (je rychle metabolizován) činí artemisin nevhodným pro chemoprofylaxi. Naopak, v terapii malárie má již nezastupitelné místo a odhaduje se, že jeho použití spolu s moskytiérami impregnovanými insekticidem snížilo v posledních 15 letech úmrtnost na polovinu.

A realita

Pro léčbu nekomplikované malárie doporučuje WHO důsledně kombinovanou terapii malárie založenou na artemisinu. Deriváty artemisinu se kombinují s antimalarikem s odlišným mechanismem účinku (např. meflochin či lumefantrin), monoterapie by se neměla aplikovat vůbec. Důvod je zřejmý a princip jednoduchý: pravděpodobnost, že vznikne rezistence na oba preparáty současně, je o mnoho řádů nižší než při monoterapii. Používání kombinované terapie tak oddálilo nejen vznik rezistence na artemisin, ale zastavilo např. i šíření meflochin-rezistentních kmenů Plasmodium falciparum.

Při této terapii je jednak velká většina parazitů zahubena během prvních tří dnů, jednak se o řád sníží počet nosičů gametocytů (pohlavních stadií umožňujících další přenos). Bohužel ani tato promyšlená strategie nezabránila vzniku rezistence na artemisin úplně – objevila se v jižní Asii, zatímco v afrických ohniscích malárie kolují bohudík dosud pouze citlivé kmeny.

WHO nedoporučuje používat artemisin na léčbu malárie působené P. vivax, popřípadě dalšími druhy plazmodií. Toto doporučení je těžké dodržet při pohotovostní léčbě (stand-by therapy), která je u dnešních cestovatelů stále oblíbenější. Cestovatel vozí s sebou léčebnou dávku (nejčastěji 4 tablety Artemether/Lumefantrinu, např. Riametu) a indikuje si ji při prvních příznacích horečnatého onemocnění, tedy bez předchozího parazitologického vyšetření. Pohotovostní léčba by měla být omezena opravdu jen na ty případy, kdy jsou parazitologické vyšetření a lékařská péče nedostupné.

Artemisin a jeho deriváty jsou nadějné i pro terapii dalších parazitárních onemocnění působených jedobuněčnými parazity i některými helminty, a dokonce pro terapii některých nádorových onemocnění.

Závěrem ještě poznámka k čínské medicíně. V některých komentářích jsme se dočetli, že stockholmský Karolinský institut udělením Nobelovy ceny Youyou Tu „vytřel zrak“ západní vědě a příznivci alternativních metod léčby ironicky předpovídají, že Youyou Tu ještě obdrží Bludný balvan od spolku Sysifos, který prý považuje tradiční čínskou medicínu za pavědu. To jsou všechno nesmysly. Věda existuje jen jedna a letošní Nobelova cena není žádným uznáním alternativních metod v léčení.

Pochopitelně je třeba vše zkoumat bez předsudků a převzít takové postupy, které jsou prokázány jako účinné, a zavrhnout to, co je kromě placebo efektu prokázáno jako neúčinné (medicína založená na důkazech). Stejně jako se nemůžeme domnívat, že všechny naše postupy a teorie přežijí a že naši potomci budou vzhlížet třeba k „euroamerické medicíně“ jako k ikoně, nemusíme s artemisinem a dalšími účinnými látkami objevenými ve staré Číně přebírat všechny nesmysly, které jsou na „tradiční čínskou medicínu“ nabaleny. Od indiánů jsme taky převzali chinin, a ne šamanské léčebné rituály.

Poznámky

Campbell W. C.: History of avermectin and ivermectin, with notes on the history of other macrocyclic lactone antiparasitic agents. Curr. Pharm. Biotechnol. 13, 853–865, 2012.

Ōmura S.: Microbial metabolites: 45 years of wandering, wondering and discovering. Tetrahedron 67, 6420–6459, 2011.

Stejskal F.: Letošní Nobelova cena je poctou důvtipu a zarputilosti. Medical Tribune 41, 20–13, 12. 10. 2015.

Tu Y.: The discovery of artemisinin (qinghaosu) and gifts from Chinese medicine. Nature Medicine 17, 1217–1220, 2011.

Vrtiška O.: Nobelova cena za boj s malárií a parazitickými hlísticemi. vesmir.cz/2015/10/05/nobelova-cena-fyziologie-medicina.

White N. J. et al.: Averting a malaria disaster. Lancet 9168, 1965–1967, 1999.

Soubory

článek ve formátu pdf: V201601_048-050.pdf (326 kB)

Diskuse

Žádné příspěvky