Komerční prezentace
Registrace uživatele

Přihlašte se k odběru informací, novinek, získejte přístup do diskuzního fóra.

Vesmír č. 10
Vesmír č. 10
Toto číslo vychází
2. 10. 2017
Novinky
Zdarma jedno celé číslo Vesmíru v pdf.
• Říjnové číslo Vesmíru
reklama

Čím se antibiotika odlišují od jiných léků

Publikováno: Vesmír 93, 17, 2014/1

Většina léků, které užíváme, působí na určitou více či méně přesně definovanou skupinu buněk lidského těla. Léky jsou schopné selektivně zasahovat do metabolismu těchto buněk, ovlivňovat jejich receptory, zvyšovat nebo naopak snižovat jejich reaktivitu na jiné podněty, a tím měnit jejich vlastnosti a jejich funkci v lidském organismu. Některé léky nepůsobí přímo na buňky, ale na jejich produkty, například mění fyzikální a chemické vlastnosti různých sekretů nebo mezibuněčné hmoty.

V čem spočívá zvláštní postavení antibiotik mezi ostatními léky?

Antibiotika působí zásadně odlišným způsobem od většiny ostatních léků: Po podání jsou sice roznášeny krví do různých orgánů a tkání lidského těla, ale v ideálním případě lidské buňky nijak neovlivňují. Jejich působení je namířeno výhradně proti mikrobům. Přesněji by bylo možné antibiotika popsat jako léky, které zabíjejí prokaryotní buňky (bakterie) nebo alespoň zastavují jejich růst a množení, a přitom nepoškozují eukaryotní buňky (vlastní buňky lidského těla). Tento koncept selektivního účinku byl teoreticky postulován již na počátku 20. století, čili podstatně dříve, než byl objeven penicilin.

Působení běžných léků je tedy možné odvodit z vlastností dvou subjektů (léčivo a lidský organismus), zatímco v případě antibiotik jde o interakci tří subjektů (léčivo, lidský organismus a bakterie). Množství faktorů, které ovlivňují výsledný efekt terapie, je pak podstatně větší (obr. 1).

Je zřejmé, že pro správnou volbu antibiotika nestačí jen znát mikroba, který nemoc způsobil, a jeho citlivost. Při hledání optimální terapie musí lékař také vědět, kde je uloženo a jak vypadá ložisko infekce. Je rozdíl, jestli Streptococcus pneumoniae způsobí zápal plic (pneumonii), anebo zánět mozkových blan (meningitidu). V druhém případě jde o infekci postihující imunologicky privilegované tkáně a navíc mezi mozkomíšním mokem a krví existuje hematolikvorová bariéra, která znesnadňuje průnik antibiotik. Proto při léčbě pneumokokové meningitidy musíme použít jiná antibiotika a jiné dávkování než při léčbě pneumonie. Podobně při infekcích vyvolaných zlatým stafylokokem (Staphylococcus aureus) se výběr antibiotika, dávkování a doba léčby liší v závislosti na tom, jde-li o infekci kůže a podkoží, infekci plic, anebo infekci srdečních chlopní (endokarditidu).

Obecně platí, že antibiotika snadno pronikají do dobře prokrvených tkání a relativně snadno ničí bakterie, které se množí v mezibuněčné tekutině. Podstatně horší podmínky pro zásah antibiotik vznikají u infekcí, které postihují špatně prokrvené tkáně (např. nohy při ischemické chorobě dolních končetin), a u nemocí, kde bakterie žijí intracelulárně (např. chlamydiové infekce) nebo vytvářejí biofilm (např. katetrové infekce). Je potřeba také brát v úvahu, jestli v daném případě je možné očekávat spoluúčast imunitního systému při likvidaci bakterií, anebo zda jde o situaci, kdy se imunitní systém již vyčerpal, popřípadě kdy ložisko infekce není dosažitelné fyziologickými imunitními mechanismy.

Je pravda, že v běžné praxi lékaři tímto způsobem neuvažují, protože většina infekcí probíhá typickým způsobem, a pak je možné naordinovat standardní léčbu. Standardních situací však postupně ubývá. Hlavními příčinami je narůstající rezistence bakterií a rovněž zvyšující se počet lidí podstupujících různé invazivní zákroky nebo trpících poruchami imunitního systému. V těchto případech je nutné antibiotickou léčbu individualizovat čili co nejpřesněji přizpůsobit konkrétním podmínkám u daného pacienta. V anglickojazyčné literatuře se v této souvislosti používá termín tailoring, což doslova znamená „vyrobit šaty na míru“. Vedením individualizované antibiotické léčby by měli být pověřováni specialisté, kteří se v této problematice soustavně vzdělávají. V našich podmínkách to bývají nejčastěji infektologové, kliničtí mikrobiologové a lékaři pracující na odděleních intenzivní péče, ale mohou se tak profilovat i zástupci jiných odborností.

Bakterie se umí bránit

Zatímco většina léků podporuje nebo modifikuje funkci svých cílových buněk, antibiotika své cílové buňky (bakterie) zabíjejí.1) Z toho plyne několik důsledků. Na rozdíl od terapie mnohých nemocí, která je dlouhodobá nebo dokonce celoživotní, se antibiotika zpravidla užívají krátkodobě, v řádu dnů až týdnů. Pro farmaceutické firmy (výrobce léků) je proto výroba antibiotik méně výhodná, protože nezajišťuje dlouhodobou spotřebu.

Mnohem významnější je skutečnost, že bakterie se dokážou účinku antibiotik bránit. Jako všichni živí tvorové mají schopnost přizpůsobit se a přežít navzdory nepříznivým poměrům. Pro rozvoj rezistence mohou použít různé adaptační mechanismy (tab. II) nebo jejich kombinace. Jejich výhodou je velmi krátký generační čas – mnohé bakterie jsou schopné se dělit každých 20–30 minut. Vyskytne-li se tedy nějaká mutace, která usnadní přežití, může se zvýhodněný klon velice rychle rozmnožit.

To ale není všechno. Výhodné vlastnosti si bakterie mohou předávat prostřednictvím virů nebo mobilních genetických elementů, a to nejen v rámci jednoho druhu, ale i mezi jednotlivými druhy nebo dokonce rody. Zdá se, že v důsledku selekčního tlaku, který vytváříme soustavným používáním antibiotik, nutíme bakterie nejen vytvářet si různé mechanismy rezistence, ale současně podporujeme i jejich schopnost předávat si geny, které rezistenci navozují. Bakterie se učí využívat mobilních genetických elementů (plazmidů, transpozonů) ve stále větším rozsahu, a tím se vývoj rezistence urychluje.

Pro plné pochopení účinku antibiotik je nutné si uvědomit, že populace patogenních bakterií v nemocném člověku není uzavřená, nýbrž je součástí veliké bakteriální populace, která je přítomna v prostředí, kde žijeme, a současně je sdílena množstvím dalších lidí. Své bakterie si lidé při běžném kontaktu neustále navzájem vyměňují. I tento fakt s sebou nese významné důsledky. Jestliže například podáme antibiotikum jednomu člověku, můžeme tím ovlivnit i další lidi, vyskytující se v jeho okolí. U léčeného člověka se totiž může vyselektovat rezistentní kmen bakterií a ten – je-li dostatečně životaschopný – se může přenést i na další jedince. Přenos se může uskutečnit vzdušnou cestou, ale častěji se děje kontaktem, a to přímým i nepřímým (prostřednictvím kontaminovaných předmětů, na nichž bakterie přežívají). Takto infikovaní lidé zůstanou zdraví, jsou však kolonizováni rezistentními mikroby. To znamená, že kdyby v budoucnu tito mikrobi vyvolali u svého nositele onemocnění, bude již standardní antibiotická léčba neúčinná.

To je jev, který u jiných léků neexistuje: Podáním antibiotika jednomu člověku mohou být ovlivněni i další lidé, přestože toto antibiotikum nedostali. Že se tento děj v praxi běžně uplatňuje, prokázalo již bezpočet studií.

Rychlý vývoj rezistence a současně snadná výměna bakterií mezi lidmi žijícími ve společné komunitě (podobně i mezi lidmi a domácími zvířaty) vede k diverzifikaci vzorů rezistence v různých oblastech. Zatímco lidská populace je geneticky poměrně homogenní a stálá, bakteriální populace i v rámci jednoho druhu se mění v místě i čase. Jaký to má význam pro praktickou léčbu, lze nejlépe dokumentovat na příkladech.

Acylpyrin je lék, který mimo jiné snižuje horečku. Byl vyroben a léčebně používán od konce 19. století a zůstává stále stejně účinný. Působí na Evropany stejně jako na Indiány nebo Křováky. Znalosti o jeho účinku a vlastnostech, které byly zkoumány před sto lety, jsou platné doposud. Srovnejme tuto skutečnost s penicilinem, který byl poprvé použit v Oxfordu v roce 1941 při léčbě strážníka umírajícího na sepsi. V té době byl ještě penicilin účinný proti zlatým stafylokokům a pro léčbu sepse stačily dávky v řádu stovek až tisíců jednotek/den. O dvacet let později byla většina kmenů S. aureus vůči penicilinu rezistentní a dávkování penicilinu při léčbě infekcí vyvolaných citlivými bakteriemi se pohybovalo v milionech jednotek denně.

S podobným vývojem se setkáváme při antiinfekční léčbě často. Vyplývá z toho, že všechny údaje o citlivosti bakterií a z toho odvozená doporučení pro antibiotickou léčbu zastarávají a je nezbytné je často aktualizovat. Co bylo napsáno v učebnicích vydaných před dvaceti lety, dnes již nemusí být pravda. A protože vývoj bakteriální rezistence ve světě není rovnoměrný, je nutné počítat s tím, že množství rezistentních kmenů v České republice se bude lišit od situace v USA, v Řecku anebo i na Slovensku. To znamená, že v oblasti antiinfekční terapie nemůžeme automaticky přejímat americká, anglická nebo jiná zahraniční doporučení a léčebné návody, byť by je sepsali nejlepší experti, neboť naše bakterie jsou jiné a jejich citlivost na antibiotika může být odchylná.

Dokonce ani na území České republiky není citlivost bakterií homogenní. Všude tam, kde jsou antibiotika podávána často, vzniká selekční tlak, který podporuje šíření multirezistentních mikrobů. Nejvíc rezistentních bakterií se obvykle vyskytuje v nemocnicích na jednotkách intenzivní péče. Tak je tomu všude ve světě a tomuto trendu nelze zabránit. Z některých našich nemocnic přicházejí hlášení o bakteriích, které jsou rezistentní na většinu antibiotik a pro léčebné použití zůstávají poslední jeden či dva přípravky. Těmito posledními přípravky bývají tzv. záložní antibiotika, která běžně nepodáváme, protože jejich použití je spojeno s rizikem nežádoucích účinků. Ve světě byly zatím ojediněle popsány i panrezistentní kmeny bakterií, vůči nimž nelze použít už vůbec žádné ze zavedených antibiotik.

Smutné je, že současně s narůstající rezistencí bakterií klesá ochota farmaceutických firem vyvíjet nové antimikrobní látky. Již jsem zmiňoval, že výroba antibiotik přináší firmám nižší výnosy z prodeje než výroba dlouhodobě užívaných léků. To je pravda, ale není to hlavní důvod. Paradoxně velkou část viny na tomto stavu nese politicky korektní snaha o ochranu spotřebitele, respektive pacienta: S ohledem na stále větší bezpečnost léčby jsou před zavedením nových léků na trh požadovány čím dál rozsáhlejší a sofistikovanější klinické studie. U antibiotik je však provádění takových studií značně problematické, protože při množství různých vlivů, které se podílejí na výsledku léčby (obr. 1) je obtížné zajistit dostatečně velký a přitom homogenní soubor pacientů.

Působí zde i rozpor mezi požadavky farmaceutických firem a požadavky lékařů, kteří se antibiotickou terapií zabývají: Z hlediska farmaceutických firem je žádoucí, aby se nové léky po uvedení na trh používaly co nejvíce, protože jen tak se zajistí návratnost finančních prostředků vynaložených na výzkum a zavedení léku. Naopak z hlediska racionální antibiotické politiky se doporučuje novými antibiotiky co nejvíce šetřit, nejen z ekonomických důvodů, ale především proto, aby si na ně patogenní bakterie nezvykly a neosvojily si proti nim rezistenci.

Jaká se pro nás (potenciální pacienty) nabízejí východiska z načrtnuté neblahé situace?

Je to podobné jako v četných jiných směrech lidského podnikání. Řešení existuje, ale je pracné, nejisté ve svém výsledku, nepochybně náročné finančně, mentálně i časově, a proto i nepopulární. Co je možné dělat?

Snížit selekční tlak antibiotik tím, že se sníží rozsah jejich používání, a to v humánní i veterinární medicíně (používání antibiotik v zemědělství přesahuje rozsah tohoto článku). Omezení antibiotické preskripce do jisté míry u nás již existuje. Byl vytvořen systém tzv. volných a vázaných antibiotik, přičemž volná (běžná) antibiotika může předepsat kterýkoli lékař, zatímco výdej vázaných antibiotik je možný jen po schválení určeným specialistou. Ukazuje se ale, že toto opatření nestačí. Další omezení by mohlo spočívat v tom, že antibiotika nedostanou všichni, kteří by z nich mohli mít užitek, ale jen ti pacienti, kteří je potřebují nejvíc. S touto myšlenkou je spojena řada etických problémů, jejichž řešení bude pracné a zřejmě i bolestivé. Přesto se mu asi do budoucna nevyhneme. Zdůrazňuji, že v tomto případě nejde primárně o finanční otázky (i když i ony jsou nepochybně významné) – jde o to, že při narůstající rezistenci bakterií cítíme zodpovědnost nejen vůči svým současným pacientům, ale i vůči nemocným, kteří budou přicházet v budoucnu, v příštích desetiletích.

Co nejvíce omezovat šíření již existujících multirezistentních kmenů patogenních bakterií. V praxi to znamená, že jedinci infikovaní nebo kolonizovaní multirezistentními bakteriemi by měli být drženi v izolačním režimu, aby se nestali zdrojem nákazy pro zbytek populace. Ovšemže takové opatření je v rozporu s principem osobní svobody a při hospitalizaci znamená i značnou zátěž pro provoz celého oddělení. Také zde bude potřeba velmi citlivě hledat hranici, kde upřednostníme zájmy kolektivu před zájmy jednotlivých osob. Stejně jako v předchozím jde o problém etický, právní a posléze i politický. Zatím nejsme připraveni se s ním vyrovnat.

Průběžně sledovat stav rezistence v populacích bakterií, abychom byli včas informováni při eventuálním zhoršení situace v kterékoli oblasti našeho státu. To se naštěstí již děje a je možné s hrdostí konstatovat, že naše republika má tradičně velmi vysokou úroveň v průběžném monitorování stavu rezistence. Nicméně ani zde není vyhlídka do budoucna ideální. Systém mikrobiologických laboratoří, který monitorování rezistence provádí, získává jen vlažnou podporu ze strany ministerstva zdravotnictví a závisí především na obětavosti a osobním nasazení hrstky odborníků. Bohužel naše zdravotní politika se zaměřuje hlavně na bezprostředně přicházející problémy a nevěnuje dostatečnou pozornost vzdálenějším hrozbám.

Podporovat vývoj nových antibiotik, změnit legislativní podmínky, které omezují vývoj nových přípravků a jejich zavádění do praxe. (Tuto záležitost nelze řešit na úrovni samotné České republiky, nýbrž na úrovni Evropské unie a ekonomicky nejvyspělejších zemí; zde ji zmiňuji jen pro úplnost.)

Je zřejmé, že s otázkami týkajícími se antibiotické léčby a narůstající rezistence bakterií je potřeba seznamovat nejen odbornou, ale i laickou veřejnost. Jen tak je možné dosáhnout změny stávajícího nepříznivého vývoje.

Poznámky

1) V tomto ohledu je antibiotikům podobná další skupina léků – cytostatika, která se používají v léčbě nádorových a případně i autoimunních chorob. Analogie spočívá v tom, že cytostatika také zabíjejí cílové buňky, v tomto případě buňky, které se maligně zvrhly, anebo lymfocyty, které jsou špatně naprogramované a poškozují vlastní tkáně. Při podávání cytostatik se také v populaci nádorových buněk mohou vyselektovat rezistentní klony, které pak již na další medikamentózní terapii nereagují. Nicméně populace nádorových buněk je vždy omezena jen na svého hostitele, získaná odolnost vůči cytostatikům není tedy přenosná na osoby v okolí. Výjimky z tohoto pravidla jsou velmi vzácné (www.osel.cz/index.php?clanek=2048).

Soubory

článek ve formátu pdf: 201401_017-019.pdf (448 kB)

Diskuse

Žádné příspěvky