Komerční prezentace
Registrace uživatele

Přihlašte se k odběru informací, novinek, získejte přístup do diskuzního fóra.

Vesmír č. 10
Vesmír č. 10
Toto číslo vychází
2. 10. 2017
Novinky
Zdarma jedno celé číslo Vesmíru v pdf.
• Říjnové číslo Vesmíru
reklama

Cholesterol má tvár boha Janusa

Publikováno: Vesmír 91, 408, 2012/7

Rímsky boh Janus má dve tváre – príťažlivú aj hrozivú. Podobné vlastnosti má aj cholesterol – tuková látka, ktorú produkuje hlavne pečeň, ale dostáva sa do organizmu aj výživou. Cholesterol je esenciálna štrukturálna zložka bunkových membrán, v ktorých zabezpečuje správnu permeabilitu a tekutosť – obr. 1. Plazmatická membrána je 6–10 nm tenká vrstva ohraničujúca živý obsah buniek, zároveň oddeľujúca bunku od jej okolia.

Cholesterol sa tvorí hlavne v pečeni z acetyl-koenzýmu A (obr. 2), pričom vznikajú viaceré medziprodukty s významnými biologickými účinkami. Dôležité sú napríklad izoprenoidy, ktoré menia hydrofilné bielkoviny na bielkoviny signálne a Ras proteíny. Deficit syntézy cholesterolu sa odrazí aj na funkcii gangliových buniek v nervovom systéme. Dôležitá je aj produkcia koenzýmu Q10. Cholesterol je okrem toho nenahraditeľný pri tvorbe steroidných hormónov, vitamínu D a žlčových kyselín. Toto je príťažlivá tvár cholesterolu.

Pretože cholesterol je vo vode nerozpustný, prenášajú ho v plazme guľovité častice lipoproteínov, z nich najvýznamnejší je lipoproteín nízkej hustoty – LDL – obr. 3.

Cholesterol ako v tuku rozpustná látka môže v krvi cirkulovať iba naviazaný na hydrofilné nosiče. Hlavným nosičom je nízkodenzitný lipoproteín LDL (jeho štruktúru znázorňuje obr. 3).

Neesterifikovaný cholesterol spolu s lipoproteínmi tvorí obal častice LDL, kým v jej vnútri sa nachádza hlavne esterifikovaný cholesterol. Dôležitá je bielkovinová častica apoproteín B-100, ktorá rozhoduje o metabolickom osude LDL. V cieľových bunkách, ktoré potrebujú cholesterol na obnovu svojich membrán, sú receptory schopné viazať LDL častice pomocou apoproteínu B-100. Cholesterol takto udržuje membrány buniek v dobrom stave.

Na druhej strane sa ukázalo, že vysoké hladiny cholesterolu, najmä LDL v krvi, podstatne zvyšujú riziko kardiovaskulárnych porúch a zapríčiňujú smrť veľkej časti obyvateľov ekonomicky vyspelých krajín. V USA vznikol v druhej polovici minulého storočia anticholesterolový stihomam, ktorý spôsobil tvrdý boj s cholesterolom. Podľa American Heart Association a ďalších oficiálnych inštitúcií vznikla schéma, podľa ktorej je ideálna hladina cholesterolu pod 5,2 mmol/l (pod 200 mg %), hraničná až riziková je oblasť 5,2–6,2 mmol/l (200–239 mg %) a vysoko rizikové sú hladiny cholesterolu nad 6,2 mmol/l (nad 240 mg %).

Prekvapuje, že tvorcovia týchto noriem nebrali do úvahy veľké štúdie, ktoré vyžadujú revíziu tejto schémy. Štúdia The Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) realizovaná v 80. rokoch sledovala u vyše 350 000 Američanov vo veku 35–57 rokov rizikové kardiovaskulárne faktory vrátane hladiny celkového cholesterolu v krvi. Z výsledkov štúdie vyplýva, že kardiovaskulárne príhody skutočne veľmi výrazne stúpajú so zvyšovaním hladiny cholesterolu nad 5,6 mmol/l, ale súčasne sa našiel prekvapivý trend v celkovej úmrtnosti, ktorá je dôležitejším ukazovateľom ako úmrtnosť na choroby srdca a ciev – obr. 3. Obrázok vychádza z viacerých štúdií MRFIT [1, 2, 3].

Pri veľmi nízkych hladinách cholesterolu, najmä pod 3,6 mmol/l, prudko stúpa úmrtnosť z rôznych príčin, najzávažnejšie z nich sú rakovina pečene, pľúc, pankreasu a lymfatického systému, mozgová porážka a depresie vrátane samovrážd. Toto, spoločne s chorobami srdca a ciev, je tá odvrátená – zlá – janusovská tvár cholesterolu.

USA prekonali v minulom storočí dve epidémie – extrémny nárast obezity a úmrtí na kardiovaskulárne ochorenia. Je pochopiteľné, že farmaceutický priemysel začal intenzívne vyvíjať antisklerotické lieky. Vznikol rad liečiv schopných znižovať hladiny cholesterolu i LDL, ale mnohé z nich mali neprijateľné vedľajšie účinky. Z Japonska prišlo riešenie – objav statínov, ktoré inhibujú kľúčový enzým biosyntézy cholesterolu, 3-hydroxy-3-metalglutaryl koenzým A reduktázu (obr. 2). Statíny sa stali v histórii najúčinnejším a najrozšírenejším liekom na kardiovaskulárne ochorenia. Pôvodne sa myslelo, že majú minimum vedľajších účinkov, takže vznikli dokonca absurdné návrhy o ich pridávaní do pitnej vody.

Rozsiahla japonská štúdia Lipid Intervention Trial počas 6 rokov sledovala 47 294 pacientov liečených simvastatínom (4). Cieľom štúdie bolo zistiť vzťah hladiny cholesterolu k úmrtiam zapríčineným kardiovaskulárnymi a inými chorobami počas liečby nízkymi hladinami statínu. Výsledok bol podobný ako prezentovala štúdia Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT), kde sa však nepoužili statíny. Závislosť úmrtí od hladiny plazmatického cholesterolu bola „U-čková“ – obr. 4 [4]. Najnižšia úmrtnosť sa pozorovala pri hladinách cholesterolu 4,7– 6,7 mmol/l a do značnej miery pripomínala hodnoty získané v americkej štúdii MRFIT. Hodnoty cholesterolu nad i pod touto hranicou znamenali zvýšenie úmrtnosti. V prípade vyšších hodnôt úmrtnosť výrazne stúpala a jednoznačnou príčinou boli choroby srdca a ciev. V prípade nižších hladín cholesterolu bol vzostup mortality podobne prudký, ale hlavnou príčinou úmrtnosti boli nádorové ochorenia. Pri najnižších hladinách cholesterolu (pod 4,1 mmol/l) bolo riziko úmrtia na nádorové ochorenia takmer trojnásobne vyššie ako pri „normálnych“ hladinách cholesterolu [4].

Konferencia o vzťahoch nízkych hladín cholesterolu a mortality neviedla k jasným záverom. Tvrdenie, že vysoká mortalita na rakovinu pri nízkych hladinách cholesterolu bola spôsobená výberom pacientov, ktorí už rakovinu mali, vyvrátili dlhodobé pokusy. Nízke hladiny cholesterolu nepriaznivo ovplyvňujú celý imunitný systém, narušujú jeho efektivitu, pretože cholesterol je potrebný na normálnu funkciu makrofágov a lymfocytov. Osoby s nízkou hladinou cholesterolu majú menej cirkulujúcich lymfocytov a menej T-buniek. Zabíjačské T-bunky likvidujú nádorové bunky a pri ich nízkych hladinách je riziko kancerogenézy zvýšené. Statíny inhibujú aktiváciu T-buniek. Celá táto problematika čaká na ďalšie štúdie zamerané na vplyv statínov pri nízkych hladinách cholesterolu. Existuje veľa nízkorizikových jedincov, ktorí zbytočne užívajú statíny. Riziko je zvýšené, ak majú nízku hladinu cholesterolu v sére. Niet pochýb o tom, že osoby stredného veku s hladinou cholesterolu pod 4 mmol/l majú zvýšené riziko úmrtia napríklad na rakovinu pľúc a iných orgánov, mozgovú príhodu a úrazy spôsobené poruchami centrálneho nervového systému. Cholesterol treba držať na uzde: jeho optimálne hladiny sú okolo 5 mmol/l a každá výrazná zmena smerom nadol či nahor ukáže zlú tvár cholesterolu. Príčina aterogénneho pôsobenia vysokých hladín cholesterolu (najmä LDL) je známa, ale príčiny negatívneho pôsobenia nízkych hladín cholesterolu zostávajú nevysvetlené.

Literatura

[1] Iso H., Jacobs D. R.Jr, Wentworth D. et al.: N. Engl. J. Med. 320, 904–910, 1989/14.

[2] Stamler J., Wentworth D., Neaton J. D.: JAMA 256, 2823–2828, 1986/20.

[3] Neaton J. D., Blackburn H., Jacobs D. et al.: Arch. Intern. Med. 152, 1490–1500, 1992/7.

[4] Matsuzaki M., Kita T., Mabuchi H. et al.: Circ. J. 66, 1087–1095, 2002/12.

Soubory

článek ve formátu pdf: 201207_408-409.pdf (1 MB)

Diskuse

Žádné příspěvky